本文由微博小白兔也有悲伤授权转载
本文仅代表作者个人观点，治疗应严格遵循医嘱
乐伐替尼（又名仑伐替尼、E），是我自年初首先推荐卵巢癌患者使用的，迄今已经3年多的时间了，本着对大家负责的态度，我们利用了1个月的时间收集了50例卵巢癌患者使用乐伐替尼的治疗表格，为大家解析卵巢癌患者如何规范应用乐伐替尼。
在此特别感谢收集病例的薇薇安、好多鱼、齐十二以及50位提供病例的朋友。
50例治疗表格均由卵巢癌病友自己制作并提供，除极个别人外，几乎所有患者均使用乐伐替尼仿制药或原料药，所以相信一定有相当比例的患者买到的是假药，或者药贩子掺多了淀粉从而导致疗效有限，再加上许多患者错误地使用乐伐替尼，所以本文关于乐伐替尼的数据一定会劣于正规临床研究。
如果你乐伐替尼用对了，用好了，会比这50例患者的效果更好。
在正规临床研究中，判断患者耐药需要影像学进展证据，但本文50例患者大部分未经过影像学（CT、核磁等）诊断确认疾病进展，因此我根据CA或HE4水平来判断乐伐替尼是否耐药（无敏感肿瘤标记物且缺乏影像证据的病例，已在文件名中特意标注），因此本文的数据会劣于实际情况。
换句话说，有部分患者虽然CA升高，但影像检查可能病灶尚未进展，从而过早地被我判断为耐药，如果严格按照临床研究的标准，文中的PFS数据会进一步提升。
这些年陆陆续续看过的卵巢癌使用乐伐替尼的治疗表格已有数百份，区区50例远不能代表所有人的疗效，但可惜的是，由于时间久远，并未妥善保存这些珍贵的数据。同时，由于病友们水平良莠不齐，不排除存在数据填写错误的情况。另外也请大家注意，这50例患者，绝大多数治疗中均存在不同程度上的问题，切忌盲目模仿。
盲目用药往往只会事倍功半，或者错失治疗良机，甚至酿成不可挽回的悲剧，因此本文内容仅供参考，治疗应严格遵循医嘱。有条件的病友可向自己的主治医生推荐本文，在医生的指导下阅读和使用乐伐替尼。
大家千万不要以为认为读了几十篇文章就觉得自己水平很高，能指导自己用药了，这是非常愚蠢且危险的行为！
最后请大家注意，我不是妇瘤科医生，对疾病和治疗的理解、表述很可能存在偏差，尽管力求客观公正，但囿于学识和水平有限，因此难免会有思想和认识上的局限性，因此请读者尽量以批判的眼光阅读本文，而非盲信盲从。
下面正式开始分析
01
患者类型
1.病理类型：包括子宫内膜样癌1例、低级别浆液性癌4例、透明细胞癌5例、高级别浆液性癌40例。
2.治疗线数：一线3例（维持治疗）；二线7例；三线11例；四线及以上29例。
治疗线数
什么叫“一线治疗”“二线治疗”“三线治疗”呢？
刚刚确诊后，初始的手术、化疗为一线治疗；而复发后的治疗就是二线治疗了；二线治疗后，再次复发或者耐药后更换治疗方案，就叫作三线治疗，以此类推。
请大家务必牢记一个事实：治疗线数越靠后，药物的疗效也就越差！
我们一线使用紫杉醇+卡铂方案，有效率可达80%，而铂耐药后再化疗，任何化疗方案的有效率均低于20%，可谓天壤之别。
那么卵巢癌的一线、二线、三线治疗的中位生存期（PFS）各自又是多少呢？下面这张图可以直观地表现出来。
MarkmanM,BookmanMA.Second-linetreatmentofovariancancer.[J].TheOncologist,,5(1):26-35.
很多专家讲课的时候都会用到这张图，纵坐标是CA水平，横坐标是时间轴。我们可以看到:
一线治疗：卵巢癌初治的PFS（无进展生存期）是18.2个月，也就意味着从初治到复发的时间是18.2个月，其中还要减去6次辅助化疗的时间（一般是5个月左右），18.2-5=13.2个月，所以说初治结束后，一般12个月左右就复发了。
二线治疗：卵巢癌第一次复发后的PFS（无进展生存期）大概是10.2个月，这就意味着初次复发后一般只能控制10.2个月的病情。由于我们复发后无论手术与否，一般也要完成6次化疗（同样是大概5个月的治疗时间），10.2-5=5.2个月，所以第一次复发治疗结束后，大概只有5-6个月的无治疗“空窗期”。
三、四线治疗：卵巢癌第二次复发后的PFS（无进展生存期）大概只有6.4个月，而第三次的PFS就更短了，仅有4.4个月，基本上陷入了“化疗不息、生命不止”的死循环，直至最后无药可救。
总结：一线治疗中位PFS=18.2个月，中位空窗期约13.2个月；二线治疗中位PFS=10.2个月，中位空窗期约5.2个月；三线治疗PFS=6.4个月，空窗期1-2个月……每次复发时间都会缩短大概一半左右。
我们可以看到，治疗线数的高低会导致治疗效果存在重大差异。
举个显而易见的例子：有些病友复发后使用脂质体阿霉素总感觉效果比不上紫杉醇，讲道理，这是因为大家初次治疗几乎都是紫杉醇+卡铂，有效率达80%，而脂质体阿霉素大多是复发后再用，特别是有些病友属于铂耐药复发，你还能指望脂质体阿霉素能有多强的效果？
再举个例子：携带BRCA突变的卵巢癌患者使用奥拉帕利，从SOLO-1到SOLO-2、再到CLIO研究，奥拉帕利能控制病情的时间越来越短。奥拉帕利用于BRCA突变患者的一线维持治疗，中位PFS为51.7个月（SOLO-1研究）；用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，中位PFS则缩短为19.1个月（SOLO-2研究）；而到了铂耐药阶段就不存在维持治疗的说法了，CLIO研究中奥拉帕利无论是ORR还是PFS，数据都不容乐观。
正因如此，我们有必要将“治疗线数”作为一项关键影响因素纳入分析范围。而且从上图中我们也可以看到，卵巢癌一旦超过4线治疗，病情通常就很难控制了，大家拼的不仅仅是各自的经济实力或医疗资源，更关键的是拼谁的“命够硬”。
而在本文50例患者中，四线及以上用药的患者（29）占比约为58%，说明大多数患者为后线用药。其中，低级别浆液性癌最高为11线用药，高级别浆液性癌最高为9线用药，透明细胞癌最高为5线用药。
3.铂状态：一线治疗和铂敏感复发12例；铂耐药复发38例（其中铂难治31例）。
铂敏感、铂耐药相信大家都比较清楚了。在本文，铂敏感复发定义为：距离末次含铂化疗间隔（非维持治疗）≥6个月；铂耐药：末次含铂化疗＜6个月进展；铂难治：末次含铂化疗≤3个月或治疗过程中疾病进展。
其实本文关于铂难治（或铂抵抗）的定义有待商榷，但请读者注意，我没有条件和实力去搞一个无懈可击的临床研究，毕竟患者每次复查时间均由自己决定，大多数复查CT的时间都超过3个月，鉴于此，白兔将末次含铂化疗≤3个月或治疗过程中疾病进展定义为铂难治。
我国的医疗现状结合广大病友的治疗情况来看，卵巢癌患者一旦到了铂耐药阶段，通常难以得到恰当的治疗，常见争议用药如下：
1.非铂双药化疗；
2.BRCA野生型/HRD阴性患者单药使用尼拉帕利或奥拉帕利；
3.病灶广泛、全身治疗未控却使用放疗、射频、粒子植入等非姑息性局部减负治疗；
4.阿帕替尼、安罗替尼等口服小分子抗血管靶向单药治疗……
以上这些缺乏高水平临床证据的治疗在我国广泛存在，从而导致铂耐药卵巢癌患者的中位总生存期（OS）普遍仅有8-10个月。
而卵巢癌患者一旦到了铂难治阶段，如果连贝伐单抗也耐药后，治疗将变得极为棘手，除了对症支持治疗外，往往给予VP16、阿帕替尼单药、PARP抑制剂单药等，一般难以获得满意的治疗效果。
而在本文的50例患者中，铂难治为31例，占比约为62%——超过一半的患者几乎到了治无可治的阶段。
02
乐伐替尼是什么，为什么要用它？
乐伐替尼是一款口服多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括EGFR1，VEGFR（2、3），FGFR，PDGFR，RET，KIT，但最主要的作用是抗血管生成，简单来说，就是通过抑制肿瘤血供的方式“饿死”肿瘤细胞。毕竟肿瘤的生成、生长和转移都有赖于新血管的生成，没有血供=没有营养和氧气=肿瘤细胞死亡。
最开始注意到乐伐替尼这个药，是看到其它癌种比如肝、肺、肾、胃等大癌种的病友在吃，而且效果还相当不错，即便是一些三线用药的患者，往往也能看到疗效，并且耐受优于其他的小分子抗血管生成靶向药（如阿帕替尼、西地尼布、帕唑帕尼、安罗替尼等）。
随着乐伐替尼相关临床数据的逐步完善，其令人惊喜的疗效逐步显露在世人面前。随机举几个临床研究的例子：
晚期肝癌：REFLECT研究（三期，N=）乐伐替尼和索拉非尼“头对头”对比治疗晚期肝癌：ORR分别为40.6%和12.4%，相差3倍；PFS分别为7.4个月和3.7个月，相差1倍；OS无明显区别13.6个月和12.3个月。临床亚组中，中国患者（N=）OS显著延长4.8个月（15.0个月和10.2个月）。比起索拉非尼，乐伐替尼拥有“碾压式”的优势。
晚期甲状腺癌：SELECT研究（三期，N=）乐伐替尼或者安慰剂治疗晚期甲状腺癌，PFS分别为18.3个月和3.6个月，相差5倍。
晚期肾癌：乐伐替尼+依维莫司联合用药组(n≥50)对比依维莫司单药(n≥50)，PFS分别为14.6个月和5.5个月，ORR分别为37%和6%，OS分别为25.5个月和15.4个月。
联合PD1：用于晚期肾癌，30位患者，有效率83%，疾病控制率%；
用于晚期子宫内膜癌，23位患者，有效率48%，疾病控制率96%；
用于跨癌种的13位患者，有效率54%，疾病控制率%。
…………
总结下来，但凡乐伐替尼涉及到的实体瘤临床研究，均能刷新历史记录。“史上最强V靶”的名头实至名归。
但当大家在网络搜索乐伐替尼的相关信息后，总有人觉得它是治疗肝的，跟卵巢没有关系，但事实上不是这样，因为所有的实体瘤都需要血供，乐伐替尼理论上能够对所有的实体瘤产生疗效。
那么问题又来了，自年起，FDA已批准贝伐单抗用于卵巢癌的治疗，贝伐单抗作为一款风靡全球的大分子抗血管生成靶向药，其疗效已经得到广泛认可，鉴于此，乐伐替尼又有何存在价值？
答案主要有3点：
1.乐伐替尼仿制药和原料药的经济性更佳。
乐伐替尼的东南亚仿制药仅需三千多/月，原料药更仅需元/月，这是其他靶向药难以比拟的经济优势，毕竟用得起贝伐单抗的病友是少数，且年8月22日通过的新版药品管理法第条明确规定：进口国内未批的境外合法新药不再按假药论处——为患者自购和使用境外仿制药提供了法律依据。
但贝伐单抗作为一种单克隆抗体，是大分子生物制剂，无法通过化学合成获得，若想仿制则需经历一个重新研发的完整过程，既要具备强大的技术力量、又需要海量的资金支持，不是东南亚国家玩得动的，所以贝伐单抗不存在境外仿制药和国内原料药。
既然乐伐替尼效果好、又便宜，那么患者该如何选择自然就不存在问题了。
2.乐伐替尼与贝伐单抗不产生交叉耐药。
卵巢癌的治疗手段相对匮乏，一旦铂耐药后，单纯化疗的有效率不超过20%，所以通常需要联合贝伐单抗以确保疗效，但如果连贝伐单抗都耐药了，我们治疗上又该怎么办？目前来说没什么好办法，一般给予VP16或阿帕替尼或PARP抑制剂单药治疗，但通常疗效欠佳。
但如果这个时候更换药理不同的化疗方案联合乐伐替尼，多数情况下仍能有效控制病情，由于两者不产生交叉耐药，乐伐替尼能让那些贝伐耐药的难治型患者“多走一步”。
3.乐伐替尼联合PARP抑制剂适用于HRD阴性的铂敏感复发性卵巢癌维持治疗。
PARP抑制剂更适合用于携带BRCA1/2致病性突变或HRD阳性的患者，但这类患者在高级别浆液性癌种只有50%左右，剩下的那一半HRD阴性的患者，无论是贝伐单抗还是PARP抑制剂维持治疗，效果通常都十分有限。
于是就有科学家想到，我们能否通过化疗或者放疗联合PARP抑制剂的方式为PARP抑制剂增敏？目前来看，无论是化疗+PARP抑制剂还是放疗+PARP抑制剂，都未能取得令人满意的疗效，但横空出世的AVANOVA2和STUDY4两项研究却为HRD阴性的铂敏感复发性卵巢癌使用PARP抑制剂带来了一线曙光。
由于数据优异，年第三版卵巢癌NCCN指南就根据AVANOVA2研究结果，推荐尼拉帕利+贝伐单抗用于直接治疗铂敏感复发性卵巢癌。
其实我们想一下，既然直接治疗有效，那么维持治疗自然也不会存在什么问题，但问题的关键是尼拉帕利+贝伐单抗方案比较贵，而且由于尼拉帕利独特的分子结构，哪怕仿制药、原料药也价格不菲，所以很多人就把主意打在了STUDY4研究中的奥拉帕利+西地尼布上，根据该临床研究结果，对于无BRCA突变患者，奥拉帕利单药VS奥拉帕利+西地尼布，能延长中位PFS18个月和中位OS14.8个月——几乎相当于有BRCA突变的患者使用PARP抑制剂的效果。
那么问题又来了，为什么我们不用西地尼布联合PARP抑制剂呢？答案很简单，由于副作用过大，西地尼布始终不让上市销售，否则以如此优异的数据，奥拉+西地方案早就写进指南了，而且实事求是地说，西地尼布这款小分子抗血管生成靶向药的实际疗效欠佳，无论是联合化疗亦或单药使用，都没有什么亮眼的数据（ICON6研究等），怎么看西地尼布这个灰扑扑的“小矬子”都比不上光鲜亮丽的乐伐替尼，所以患者们都是用疗效说话、用脚投票，目前购买西地尼布的卵巢癌病友已相当少见了。
那么奥拉帕利+乐伐替尼维持治疗和乐伐替尼+化疗的效果如何？
请继续往下看。
注：AVANOVA2和STUDY4研究的理论基础是——由于肿瘤的生成、生长和转移都有赖于新血管的生成，因此当患者应用抗血管生成靶向药时，会造成肿瘤缺乏新陈代谢所必须的氧气和营养，加剧了DNA复制压力，使同源重组功能正常的肿瘤细胞被诱导形成同源重组缺陷，即“诱导HRD”，又称“化学HRD”。因此与抗血管生成靶向药联用时，可能会增强肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。
03
用法和疗效评估
什么是维持治疗？
卵巢癌的维持治疗特指：当标准化疗完成后，疗效评估为CR（完全缓解）或PR（部分缓解），再紧接着使用PARP抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利等）或抗血管生成靶向药（贝伐单抗等）进行延续治疗，以进一步延缓肿瘤复发和进展的时间。
维持治疗至少需要符合3个要素：
1.完成标准化疗。
在使用靶向药维持治疗之前，一定要首先完成标准程数的化疗。如果你想使用贝伐单抗单药维持治疗，那么之前至少需要完成3个周期化疗+贝伐单抗；如果你想使用奥拉帕利维持治疗，那么之前需要完成4-6个周期化疗。有些病友刚打1-2次化疗就紧接着用靶向药维持，那这就不能叫维持治疗了，而叫不规范治疗。
2.疗效评估为CR（完全缓解）或PR（部分缓解）。
完成标准化疗还不够，还需要化疗使肿瘤至少要缩小30%以上，才能考虑维持治疗。如果处于疾病进展期，或者化疗期间敏感肿瘤标记物（CA、HE4）反弹了，比如CA突然从40反弹到60了，这个时候再使用靶向药就不能叫维持治疗了，而叫直接治疗。请大家注意，化疗耐药后就不能用靶向维持治疗了，而应考虑指南推荐的铂耐药方案，如果硬上靶向药，效果通常好不到哪去。
3.使用靶向药进行延续治疗
有些病友在化疗期间联合贝伐单抗，结果化疗结束后贝伐单抗也停了，那么你之前使用贝伐单抗算是前功尽弃，几乎没有任何价值；有些病友使用奥拉帕利，吃了一俩礼拜就不吃了，或者乐伐替尼吃吃停停，用药毫无章法、随心所欲，这样都是不行的，既花了钱，又受了罪，却无法取得应有的疗效。
纵观本文50例卵巢癌患者，用药方式五花八门，包括乐伐替尼联合化疗、乐伐替尼联合PD-1单抗、乐伐替尼联合内分泌治疗、乐伐替尼联合PRAP抑制剂、PARP抑制剂耐药后联合乐伐替尼、乐伐替尼耐药后联合PRAP抑制剂……
以上这些热热闹闹的用药，有些是医生给的建议，有些则是病友自己拍脑门想的方案，其中不乏在满脑子都是浆糊的情况下充分发挥了想象力和创造力，把什么叫“想怎么治就怎么治”和“我命由我不由天”演绎的淋漓尽致。
如以下病例：
这个病例的一线治疗就不说了，大体上倒也说的过去（术前新辅助化疗次数过多，且随意换药不是个好习惯），后续奥拉帕利+安罗替尼一线维持治疗是否合适咱也不多置喙了（肉瘤并不适合使用PARP抑制剂），但是自年1月复发以来，我们看到，该患者开始拍脑门自己给自己治病了。
首先是年1月患者开始使用白蛋白紫杉醇周疗。4个月前刚用的白紫，病情进展又紧接着再用白紫，这么短的时间内连续使用是不太合适的。虽然之前白紫的用法是21天/次，后来则换成了周疗（剂量密集型），三周疗和周疗的作用机制存在差异，但在短短4个月内用同一种化疗药物，并不十分恰当。
用白紫周疗也行，但你得坚持用下去啊，毕竟周疗的意思是一周用一次，而三次周疗的总剂量才相当于一个完整周期的化疗，但该患者却是两个多月才用一次周疗，非常夸张。尽管患者家属曾称“血象”有问题，但如果骨髓抑制非常严重，实在不行我们可以等血象恢复后，换一个骨髓抑制轻的化疗方案，比如脂质体阿霉素。
不过也有可能是疫情耽误了治疗，但疫情过去后用了一次白紫周疗之怎么又停药了呢？大家一定要注意，无论任何治疗都有非常严格的规定，如果用药不规范，想打就打，想停就停，那么就无法取得应有的疗效，像上述患者如此任性的治疗相当于没化疗，两次白紫周疗的罪也是白受了。
接下来患者开始使用乐伐替尼单药治疗，白兔目前不推荐病友单药使用抗血管靶向药，如贝伐单抗就是一种抗血管生成靶向药，但有谁见过贝伐单抗单药治疗卵巢癌的？除非是维持治疗。该患者刚打了一次白紫周疗联合乐伐替尼，就紧接着开始使用乐伐替尼单药了，这无论如何也算不上是维持治疗，然后我们看到，乐伐替尼一个月就吃废了。
吃废了就吃废了吧，接下来该老老实实化疗了吧。
不，他要用PARP抑制剂+VEGF抑制剂双靶向直接治疗，借助乐伐替尼的力量为尼拉帕利增敏，实现“诱导HRD”的目的。但是亲，你乐伐替尼都耐药了，还怎么为PARP抑制剂增敏？而且患者复发肿瘤的病理类型到底是什么，谁都不知道，如果是肉瘤部分复发，使用PARP抑制剂没有意义；另外，像这种多线耐药的病例使用双靶向直接治疗，效果通常较差，患者应摈弃不切实际的幻想，走回正常治疗的路子上来，考虑脂质体阿霉素+铂+贝伐单抗，或吉西他滨+铂+贝伐单抗这种主流治疗方案。
请大家一定要引以为戒，癌症绝不是你想怎么治就怎么治，比如上面的病例用药用的眼花缭乱，但其实复发以后的治疗从来没走对路，这种情况在卵巢癌病友中相当常见。白兔知道，有些人非常努力，治疗上用了很大的力气，但结果却是事倍功半，甚至有些治了不如不治。
虽然多数病友错误地使用乐伐替尼，但对本文50例患者进行整体评价后发现，哪怕多线耐药的患者，乐伐替尼也能做到应答良好、起效迅速，12周疾病控制率达92%（1例患者疑似无效，1例使用时间过短无法评估，2例获益时间小于3个月），乐伐替尼可作为复发性卵巢癌的重要选择。
1.乐伐替尼联合PARP维持治疗（铂敏感和铂耐药）
乐伐替尼最大的价值是在铂敏感阶段，联合奥拉帕利用于维持治疗。
该患者家属是我们高年级群的学习委员“好多鱼”。年10月17日接受初次手术，确诊为高级别浆液性癌3C期，年3月完成术后6次化疗，至年9月（空窗期第6个月）HE4升至.2，年12月HE4升至.8，PETCT显示肝内、脾内、锁骨、纵膈、肝门、腹膜后等多发转移。
我们可以看到，事实上，病例1初治结束第6个月就迎来了复发，不能算是严格意义上的铂敏感复发。由于多发转移不适合再次手术，于是选择了紫杉醇+卡铂+贝伐单抗的治疗方案，4个周期后疗效评价为部分缓解。
虽然多名医生当时建议该患者最少完成6个周期化疗，但我个人认为如果后续考虑维持治疗，化疗应“见好就收”，4个周期就已经足够了，毕竟单纯化疗难以延长总生存期，但维持治疗则截然不同。更关键的是，该患者一线治疗6个月就复发了，如果二线坚持完成6个周期化疗，不排除出现耐药的情况，而一旦发生耐药，将对后续的维持治疗带来重大的负面影响——铂敏感期的维持治疗和铂耐药阶段的效果截然不同。
该患者在华大基因检测公司做了一个大panel（俗称“全基因检测”），未发现BRCA1/2或其它HRD阳性变异，于是白兔建议其可考虑尼拉帕利+贝伐单抗或奥拉帕利+乐伐替尼维持治疗。由于后者更具“经济优势”，于是该患者选择了奥拉帕利+乐伐替尼维持治疗。
患者初始治疗结束后6个月就复发了，那么根据卵巢癌的发展规律，如不及时维持治疗，那么下次复发一定将是铂耐药复发——这一点谁也不能反驳。
那么该患者使用奥拉帕利+乐伐替尼的双靶向维持治疗效果如何？
自年5月起至年6月，患者的维持治疗已超过12个月——这意味着他已恢复完全铂敏感，且迄今未见肿瘤进展迹象。
也大致相似，该患者家属是高年级群里的“闪闪”，BRCA1/2野生型，完成二次手术（不完全减瘤术）和4个周期的多西他赛+顺铂化疗后，自年6月至年6月，使用奥拉帕利+乐伐替尼维持治疗同样超过了12个月，同样迄今未见肿瘤进展迹象。
可能有读者产生疑惑，尽管病例1、病例2未发现BRCA1/2或其它HRD阳性基因突变，但不能完全排除HRD阳性可能，可能患者使用PARP抑制剂单药同样显著获益。那么接下来我们看看病例3。
为高级别浆液性癌3C期，初始手术+8次化疗结束后，一线使用奥拉帕利维持治疗，却在一个月内病情进展——奥拉帕利无效，吃满了2个月的奥拉帕利后，患者轻信谣言，使用DC-CIK这种非特异性免疫治疗，上当受骗后，CA上涨至，增强CT已发现确切病灶，后使用2次多西他赛+卡铂，效果不佳（SD），补充二次手术并完成4个周期的阿柔比星+卡铂后，患者自年11月起使用奥拉帕利+乐伐替尼维持治疗，目前已超过7个月，迄今未出现肿瘤进展迹象。
我们可以看到，病例3一线使用奥拉帕利维持治疗，但1个月内CA就出现反跳，PARP抑制剂没有看到任何疗效，无论如何也不能说该患者对PARP抑制剂敏感，但患者却在后续奥拉帕利+乐伐替尼的维持治疗中取得了较为持久的疗效。
以上病例提示我们，BRCA1/2野生型/HRD阴性的卵巢癌患者或许能从PARP抑制剂+乐伐替尼维持治疗中显著获益。
所以我认为：
（1）如果患者属于BRCA1/2野生型或HRD阴性，铂敏感复发并完成4-6个周期化疗后，应考虑奥拉帕利+乐伐替尼或者尼拉帕利+贝伐单抗双靶向维持治疗。
这里有一点需要大家注意，虽然NCCN指南基于Study19、SOLO-2和NOVA研究，推荐铂敏感复发性卵巢癌在完成4-6个周期化疗并实现CR或者PR后使用奥拉帕利或尼拉帕利单药维持治疗，但大家务必要清楚，当我们分析一项研究的疗效数据时，需客观看待研究设计和入组患者情况等具体情况——Study19、SOLO-2和NOVA三项研究并未对入组患者的HRD状态进行分层。
事实上，HRD阴性患者使用PARP抑制剂单药效果较差。如尼拉帕利一线维持治疗的PRIMA研究对患者的HRD状态进行了分层：HRD阴性患者一线使用尼拉帕利的中位PFS为8.1个月，而不维持治疗的对照组的中位PFS也有5.4个月，根据我们小学所掌握的数学知识，8.1-5.4=2.7，因此HRD阴性患者一线使用尼拉帕利维持治疗仅延长了中位PFS2.7个月——只是多帮你控制了不到3个月的病情。
连一线维持治疗都是这样，二线维持治疗必然效果更差，而与之对应的是，就连贝伐单抗在多个临床研究中都能延长中位PFS3-4个月。因此，白兔认为“有突变有奥拉，没突变用尼拉”这种说法在经济性的角度看并不十分准确，站在患者的利益而言，我们不能不加选择地使用PARP抑制剂单药维持治疗，而应在基因检测的指导下，谨慎选择到底是PARP抑制剂单药还是双靶向维持治疗。
（2）如果患者携带BRCA1/2胚系突变，那就没有必要在PARP抑制剂的基础上联合贝伐单抗或者乐伐替尼，毕竟双靶向的目的是“诱导HRD”，而BRCA胚系突变作为HRD中“最靓的崽”，没有必要再画蛇添足地“诱导”了。
如STUDY4研究中，携带BRCA突变的患者使用奥拉帕利VS奥拉帕利+西地尼布，中位PFS分别为16.5和16.4个月，在PARP抑制剂的基础上联合抗血管靶向药并没有让患者明显获益，所以携带BRCA胚系突变的患者PARP抑制剂单药治疗即可，没有必要联合用药。
（3）如果患者属于BRCA1/2野生型但HRD阳性，则可以考虑PARP抑制剂单药，也可以选择PARP抑制剂联合贝伐单抗或者乐伐替尼。无论是奥拉+贝伐的PAOLA-1研究还是尼拉+贝伐的AVANOVA2研究，都证实了双靶向联合治疗对BRCA1/2野生型但HRD阳性患者的优异疗效。
目前我不建议PARP抑制剂联合乐伐替尼直接治疗复发性卵巢癌，毕竟目前来看，PARP抑制剂更适合用于维持治疗而非直接治疗，双靶向联合治疗同样如此。
特别是有些铂耐药甚至铂难治患者使用奥拉帕利+乐伐替尼用于直接治疗，个人认为，这是低效且浪费的做法。
在本文的50例患者中，有9例铂耐药患者使用PARP抑制剂联合乐伐替尼用于直接治疗，有2例患者PFS为5个月和6个月且未耐药，也有2例患者PFS为5个月和6个月且已耐药，其他5例的PFS分别为3例3个月，1例2个月以及1例无效，总的中位PFS为3个月。
由于本文对耐药评价标准较为严苛，我预计在正规临床研究中，PARP抑制剂+抗血管靶向药或许能取得5个月的中位PFS，但即便如此，也劣于多个化疗+抗血管靶向药临床研究的6-7个月的中位PFS，如贝伐单抗+化疗治疗铂耐药卵巢癌的AURELIA研究，中位PFS为6.7个月。
其实这些获益两三个月的患者使用乐伐替尼联合奥拉帕利并未产生协同作用，实际上是乐伐替尼单药的效果，所以我通常建议铂耐药患者首先使用乐伐替尼联合化疗，病情实现缓解后，再考虑使用乐伐替尼联合PARP抑制剂，以避免浪费乐伐替尼。
在本文50例患者中，共有7例高级别浆液性癌患者在铂耐药后重启化疗或化疗联合抗血管生成靶向药（病例3和病例7至病例12），疗效取得PR或至少SD后，使用奥拉帕利（或尼拉帕利）+乐伐替尼维持治疗，30周疾病控制率为%，PFS分别为7个月（未耐药）、7个月（未耐药）、8个月、7个月（未耐药）、11个月（未耐药）、12个月（未耐药）、10个月。需要所有读者注意的是，这7例患者均为BRCA1/2野生型，且有6例≥4线治疗。由于目前仅有2名患者耐药，因此中位PFS无法统计，但哪怕下个月所有患者全部耐药，中位PFS也至少不小于9个月。
这样的疗效甚至超出了我个人的预计，是传统治疗难以企及的数据，至少我想不到哪个临床研究能让≥4线治疗+铂难治这种已经治无可治的患者，保持30周疾病稳定。更重要的是，双靶向维持治疗不仅仅是多控制了几个月的病情，更为患者后续治疗创造出更大的机会！
因此我建议：BRCA野生型/HRD阴性的铂耐药卵巢癌患者不要直接使用奥拉帕利+乐伐替尼，而应首先考虑4个周期的化疗+抗血管生成靶向药，并实现PR后，再考虑使用奥拉帕利+乐伐替尼维持治疗。
2.乐伐替尼联合化疗。
乐伐替尼联合化疗主要用于复发性卵巢癌，哪怕铂耐药也有很高的有效率和较长的PFS。
如年的SGO上报道了一项乐伐替尼+紫杉醇周疗的1期临床研究（N=26），入组患者都是铂类耐药的卵巢癌和子宫内膜癌，其中卵巢癌19例，允许患者之前接受过紫杉醇周疗和贝伐单抗的治疗。
结果显示：卵巢癌的ORR为71%，DCR为96%，中位PFS为14个月。
这是迄今为止，铂耐药卵巢癌的数据巅峰。
在本文的50例患者中，有12例铂耐药患者（病例11至病例21和病例34）选择化疗联合乐伐替尼（1例透明细胞癌，1例低级别浆液性癌，10例高级别浆液性癌），并在化疗结束后至少使用乐伐替尼维持治疗（部分联合PARP抑制剂或PD-1抑制剂）。需要注意的是，这11例患者中有9例患者已经达到了铂难治的地步，使用乐伐替尼联合化疗的12周疾病控制率为%，PFS分别为12个月（未耐药）、10个月、12个月（未耐药）、3个月、3个月（未耐药）、4个月、5个月（未耐药）、7个月（未耐药）、8个月（未耐药）、4个月、8个月、8个月。由于一半患者目前尚未产生耐药，因此中位PFS无法评估，但哪怕下个月所有患者全部耐药，中位PFS也至少不小于8个月。
其实在不同的抗血管生成靶向药之间，一般不产生交叉耐药——这是一个非常关键的知识点，但多数妇瘤科医生目前尚未意识到。
在本文的50例患者中，有21例在使用乐伐替尼前曾使用过贝伐单抗，但未发现交叉耐药现象。
下面我通过（病例6），帮助读者理解这一理念。
这位患者是高年级群里的“刘刘”，先后使用过阿帕替尼、贝伐单抗、恩度、乐伐替尼共4种抗血管生成靶向药。
刘刘初次复发是年10月，由于距离末次化疗仅有4个月，且尚未发现明显病灶，所以是铂耐药+生化复发，这样的患者马上打化疗无法延长总生存期，指南推荐应首选观察。或许是出于安慰的目的，医生推荐刘刘使用他莫昔芬（内分泌治疗），由于高浆患者使用内分泌治疗通常很难见效，所以吃了俩月后病情理所当然地进展了。
这时候当地医生给予刘刘阿帕替尼+VP16治疗。其实如果我给方案的话，会建议她使用指南推荐的标准铂耐药方案：脂质体阿霉素+贝伐单抗或吉西他滨+贝伐单抗，毕竟阿帕替尼+VP16证据等级低，且副作用大，患者居家用药并不十分安全。刘刘吃了4个月的阿帕替尼+VP16后未能见效，顶多算是SD（稳定）。
耐药后又使用脂质体阿霉素+奥沙利铂（其实这个时候可以直接用卡铂而非奥沙利铂，毕竟无铂期已经满1年了），有效，控制了4个月的病情，耐药后又使用白紫双周疗+贝伐单抗，由于白紫是所有非铂化疗药中效果最强的，因此又成功控制了2个月的病情，但可惜的是，后续贝伐单抗维持治疗无效。
接下来当地医生建议刘刘使用奥拉帕利，吃了15天后没发现啥效果，然后开始使用乐伐替尼。其实相当一部分患者使用PARP抑制剂需要超过1个月才能见效，15天的时间可能看不出来什么效果，但话说回来，由于刘刘当时已经是铂难治且BRCA1/2野生型，大panel也未能发现HRD阳性变异，所以白兔并不认为她使用奥拉帕利单药能有什么机会。
接下来刘刘使用乐伐替尼，虽然有效，但由于不耐受副作用，3个月后自行停药。
由于抗血管生成靶向药并不能直接杀死肿瘤，只是暂时抑制住血供，因此乐伐替尼停药后肿瘤自然会再次恢复血供，导致CA快速反弹。这个时候刘刘使用了吉西他滨+奈达铂+恩度方案。
恩度这个药比较有意思，其所涉及的临床试验质量不高，疗效不明确，但由于和贝伐单抗同属大分子生物制剂，因此被老病友们戏称为“兑了水的贝伐”，但我认为恩度绝非一无是处，虽然效果可能差点儿，但安全性很高，罕有出血、肠穿孔等不良反应的报道。如肺鳞癌多为中央型肺癌，由于肿瘤压迫血管，因此使用贝伐单抗等抗血管靶向药易发生咳血，但化疗联合恩度则罕有出血情况。
因此我认为，恩度或许是合并不完全肠梗阻的铂耐药卵巢癌患者的福音。毕竟多数合并癌性肠梗阻的卵巢癌患者已处于多线耐药的阶段，仅有少数患者适合姑息手术造瘘，单纯化疗难以缓解梗阻，联合抗血管生成靶向药却又有肠穿孔风险，治疗易陷入死循环，患者多在3-6个月内死亡，但化疗联合恩度或许能为不完全肠梗阻患者提供一个相对安全的治疗机会。感兴趣的妇瘤科医生可就恩度的问题咨询肿瘤科的同事，毕竟多数卵巢癌患者的直接死因是肠梗阻。
幸运的是，该方案在刘刘身上再次起效，又成功控制住了4个月的病情，但遗憾的是，接下来的尼拉帕利+贝伐单抗双靶向维持治疗未能见效——毕竟已经到了8线治疗。
掐指一算，距离上次使用白紫已经一年多了，医院潘凌亚教授的建议下，刘刘自今年4月起再次使用白紫周疗+贝伐单抗，幸运女神又一次眷顾了她——再次起效。
自年10月铂耐药复发以来，“刘刘”通过不断地轮换抗血管靶向+化疗，存活时间已超过2年半。读者们需要清楚的一个事实是——我国铂耐药卵巢癌患者的中位OS仅有8-10个月，而国际上绝大多数的临床研究中，铂耐药卵巢癌的中位OS一般都在12-14个月左右，铂耐药后存活时间超过2年的患者相当罕见。
尽管并不是每个人都能达到刘刘这样的治疗效果，但至少她的治疗经历给予我们启示：抗血管生成靶向药之间不存在交叉耐药，如果铂耐药后的标准方案（如：脂质体阿霉素+贝伐单抗）也耐药后，大家不用回家等死了，我们可以考虑更换药理不同的化疗方案并联合乐伐替尼，如：吉西他滨周疗+乐伐替尼，或白蛋白紫杉醇周疗+乐伐替尼，我负责任地告诉大家——5线以内有效率相当可观。
如果治疗顺利，且在后续采用了合适的靶向维持治疗，少数铂难治患者甚至可恢复铂敏感，有机会重新采用一线化疗方案。
04
争议用药和少见病理类型
1.争议用药
个人不推荐乐伐替尼单药治疗卵巢癌（维持治疗除外）。很多医生推荐卵巢癌患者单药使用阿帕替尼或安罗替尼，白兔不能说人家用药错误，但至少缺乏高水平证据，而且目前来看，单药效果欠佳。
以阿帕替尼为例：根据ESMO报道的一项前瞻性、多中心单臂临床研究显示，阿帕替尼在单药治疗既往二线化疗失败的上皮性卵巢癌患者（N=20）中，毫克剂量组的ORR为35.3%，毫克剂量组的ORR为42.8%；中位PFS为2.2个月（1-8.9个月），中位OS为6.3个月（1.2-12.8个月）。
尽管该研究入组患者很少，N=20，并不具有广泛的代表性，但无论是PFS还是OS都实在是太短了，特别是中位OS才6个月，这代表着这些三线使用阿帕替尼的患者，有50%在半年内就死亡了——总生存期也实在是太短了。纵观本文的50例患者，没有任何1例二线化疗失败后的患者在6个月内死亡。
二线化疗失败的患者在治疗上仍处于大有可为的阶段。
其实我们追溯卵巢癌的临床研究史，无论是NCCN指南中推荐的化疗联合贝伐单抗（OCEANS、GOG-和ICON-7等研究），或者指南推荐的索拉非尼+拓扑替尼的TRIAS研究，或者是帕唑帕尼的MITO-11研究、西地尼布的ICON6研究……都未曾使用抗血管生成靶向药单药治疗卵巢癌，哪怕是帕唑帕尼的AGO-OVAR16研究，也是在化疗结束后患者获得临床缓解，才将帕唑帕尼用于维持治疗而非直接治疗。
之所以各大制药企业均采取了联合方案，这是由于抗血管生成靶向药所独有的特性——在退化肿瘤现有血管系统和抑制新血管生成的同时，改善和促进肿瘤血供一过性正常化，这个时候再联合化疗，一方面有助于化疗药物的递送，再加上抗血管靶向药本身抑制血供的作用，自然能取得1+1＞2的效果。
当然，也不是没有“头铁”的，卡博替尼就“头铁”。年的SGO大会报道了一项多中心、随机对照的Ⅱ期GOGK研究，该研究共入组例患者，对比了卡博替尼VS紫杉醇周疗在治疗持续进展性/复发卵巢癌的疗效。
结果显示，虽然卡博替尼组和紫杉醇周疗组的中位PFS都是5个多月（5.3个月和5.5个月），但在次要终点分析，包括总生存、缓解率方面都显示卡博替尼劣于紫杉醇。
事实上，卡博替尼是一个极为耀眼的抗血管生成靶向药，靶点众多（至少拥有9个靶点），疗效给力（适应症极广，写进了多个癌种的NCCN指南），但就连卡博替尼这款明星药都在单药治疗卵巢癌中折戟，那么其它的抗血管生成单药治疗卵巢癌能否让患者获益，实在是一个大问题。
虽然有些观点认为，抗血管靶向药单药治疗卵巢癌尽管疗效欠佳，但却延长了无铂期，有利于患者预后。但卡博替尼的GOGK研究证实，相比标准治疗，这种延长无铂期的做法并未让患者的OS获益。
所以大家一定要切记：不要单药使用乐伐替尼。
另外，有些病友使用乐伐替尼联合中药、联合偏方、联合气功、联合“狗药”（苯酚达唑）……这些胡说八道、纯属臆想的治疗都对病情没有好处，最终都会浪费乐伐替尼的疗效。
很多病友意志相当薄弱，当薄弱的意志面对癌症这一令人绝望的重疾时，往往喜欢做梦，梦想着“偏方治大病”，起码“试一试也没坏处”，可当真没坏处吗？事实上，秉持着这种心理的患者，治疗通常都相当随意，想怎么治就怎么治，主意都特别正，用药都特别蠢，而且谁的话都听不进去，反而认为知名专家的思维僵化，不如人家头脑灵活。
希望大家引以为戒，坚持科学规范的治疗，不要轻信那些“民间奇迹”，倘若真有“神医”“神药”，医生不可能比你知道的晚。
而且需要大家注意的是，有些病友在维持治疗时选择了奥拉帕利单药，结果奥拉帕利耐药后不老老实实去打化疗，而使用奥拉帕利联合乐伐替尼；或者乐伐替尼耐药后，再使用乐伐替尼联合奥拉帕利。类似上述这两种“奥拉耐药了加上乐伐，乐伐耐药了联合奥拉”的做法都是错误的。
试想，一个药都耐药了你还怎么享受两种靶向药的协同作用？就好比现代战争中经常需要步兵和坦克进行协同作战——坦克利用火炮和装甲开路，而步兵则保护坦克（防止被反坦克武器打黑枪）并进一步扩大战果。但如果坦克部队都已经全军覆没了，你再指使步兵上场，怎么可能还会有“步坦协同”的效果？
在现实世界里，有相当一部分BRCA1/2野生型/HRD阴性的患者在面对维持治疗的时候，选择了奥拉帕利单药，结果没几个月就耐药了，耐药后突然想起来双靶向方案，然后才开始奥拉帕利联合乐伐替尼，美滋滋地想获得双靶向的协同效果——这简直是做梦。
在本文50例患者中，有7例BRCA1/2野生型/HRD阴性的高级别浆液性癌患者（病例22至病例28）在PARP抑制剂耐药后，使用PARP抑制剂联合乐伐替尼，PFS分别为3个月、5个月（未耐药）、2个月（未耐药）、3个月、0个月、3个月、3个月，总的中位PFS仅有3个月。
由此可见，奥拉帕利耐药后才想起来联合乐伐替尼，是多么不靠谱的行为，这三五个月的PFS，恐怕只有乐伐替尼单药的效果。
无论任何原因导致靶向药耐药，均应重启化疗（少数患者适合再次手术），在完成4-6个周期化疗后，疗效为PR（部分缓解），才可考虑双靶向维持治疗。
另外，也有部分患者采用乐伐替尼联合PD-1抑制剂。关于联合免疫治疗，这里也想说两句。
其实早在年，我们已有卵巢癌病友使用PD-1抑制剂，这些年来，我看过的使用PD-1抑制剂的治疗表格不下两百例，也或多或少有一些心得了，更何况我自认为对肿瘤的广义和狭义免疫治疗的理解还是有一点儿深度的，而且比卵巢癌的化疗和靶向更为精通。
所以我这么多年始终告诉病友们，卵巢癌使用PD-1抑制剂，至少要满足TMB-H≥10个突变/兆碱基的“及格线”，否则不加选择地使用免疫治疗，多数都是无效，白花钱。而就在今年6月份，FDA批准了K药用于治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H）的实体瘤患者，不限癌种（自然也包括卵巢癌），所选择的截断值（cutoff）和我这些年说的一模一样——大于等于10个突变/兆碱基。
现实中总有病友出于经济条件的考量，琢磨着大panel的钱够用一两次PD-1抑制剂了，不如直接盲试，模仿其他癌种的PD-1+乐伐替尼方案（或化疗+PD-1）。虽然在没有指征的情况下，确实有些病友使用PD-1+乐伐替尼短期有效，但需要注意的是，这种联合治疗通常只有乐伐替尼的效果，而PD-1抑制剂则可能没有发挥出任何作用。
卵巢癌盲试免疫检查点治疗在多数情况下是徒劳的。
所以还是那句话：如果患者TMB低于10，那么就不要把希望完全寄托在免疫检查点治疗上，否则就好比濒临破产的老板把希望完全寄托在买彩票上；如果TMB高于10但低于20，那么我个人建议你在常规治疗的同时联合PD-1，因为如果TMB未超过20，那么PD-1单药的疗效通常不够看，所以建议你该怎么治就怎么治，同时可考虑联合PD-1抑制剂，以免贻误治疗。
2.卵巢癌少见病理类型使用乐伐替尼
在卵巢癌中，低级别浆液性癌和透明细胞癌比较特殊。
（1）低级别浆液性癌
低浆比较惰性，哪怕复发也通常进展缓慢，能存活很长时间，但也正是由于其增值慢、代谢低的特征，化疗相对不敏感，因此治疗重点应放在手术上，需长期用药维持的多次复发患者应考虑内分泌治疗和靶向治疗。
在本文50例患者中，有4例低级别浆液性癌，一位是我们所熟悉的美少女薇薇安（病例29），她在没有治疗指征的情况下使用PD-1+乐伐替尼，7线治疗获得了15个月的PFS，但这究竟是乐伐的作用还是PD-1的作用，或者是联合用药的效果，没有确切答案；另外一位低浆患者（病例30）初治就是3C期，没有做过基因检测，在11线治疗的时候使用奥拉帕利+乐伐替尼+来曲唑。
说起奥拉+乐伐，其实仅适用于高级别浆液性癌和高级别子宫内膜样癌，对于低级别浆液性癌的效果如何，目前国际上缺乏这方面的临床研究，所以疗效尚不明确，但是乐伐+内分泌治疗，我认为是合理的，但毕竟该患者已处于惊人的11线治疗，因此仅取得了6个月的PFS。
另外2例分别为5线铂难治患者，1例患者使用乐伐联合化疗获得了8个月的PFS；1位乐伐替尼单药获得了5个月的PFS，乐伐耐药后又联合PARP抑制剂，但未能从联合治疗中获益。
其实多次复发的低级别浆液性癌，除手术外，我们可以在病情急速进展期考虑用化疗联合乐伐，在长期的维持治疗阶段可考虑乐伐替尼联合内分泌治疗。当然了，更多的低浆患者分期较早、病情较轻，通常不复发，也就无需考虑内分泌和靶向治疗了。
（2）透明细胞癌
虽然透明也和低级别浆液性癌同属1型卵巢癌，肿瘤细胞相对惰性，但恶性度却高了许多，一旦复发，单纯化疗的有效率非常低，因此透明细胞癌复发后的治疗，应尽量选择在化疗的基础上联合抗血管靶向药。
在本文50例患者中，有5例透明细胞癌（均为铂难治），1例疗效无法评估，其余4例中有1例（病例19）使用化疗联合乐伐替尼，PFS为8个月且未耐药；2例（病例31）使用乐伐替尼联合PD-1抑制剂，其中1位患者TMB=11.78，倒也勉强符合PD-1抑制剂用药指征，PFS为5个月且未耐药，另一位（病例32）在病情进展后盲试乐伐+PD-1，PFS为4个月未耐药；1例患者（病例33）携带ARID1A变异（HRD阳性），使用奥拉帕利有效，但PFS仅有4个月，奥拉帕利耐药后又使用奥拉帕利+乐伐替尼，7个月后耐药，其实该患者奥拉帕利耐药后应重启化疗，可考虑化疗联合乐伐替尼，化疗结束后再使用PARP抑制剂联合乐伐替尼维持治疗更为稳妥。
现实中的透明细胞癌多数为1C期，经规范治疗后预后较好，复发比例较小，但由于化疗不敏感，复发后治疗会变得非常困难，单纯化疗的有效率很低，因此务必要坚持化疗联合抗血管生成靶向药，否则多数患者的化疗打了白打。
至于透明细胞癌的维持治疗，除非患者属于HRD阳性，否则不建议使用PARP抑制剂，透明分型盲试PARP抑制剂目前我尚未发现有效案例，因此透明细胞癌的维持治疗重点应放在抗血管靶向药上；少数患者TMB或PD-L1表达较高，可考虑在抗血管生成靶向药的基础上联合PD-1抑制剂，但请大家注意，尽管透明分型患者使用PD-1抑制剂有效率比高级别浆液性癌更高，但也绝不适合不经选择的盲试，毕竟多数透明患者与PD-1抑制剂无缘。
05
用药剂量和总结
能真正读懂本文并正确应用于临床，需要对卵巢癌的发生发展规律和各种标准治疗和拍脑门方案有着深刻的理解和丰富的临床经验，能做到这一点的医生都不多见，更别提患者朋友们了。而且要提醒大家的一个事实是：几乎所有的妇瘤科医生都不熟悉乐伐替尼，因此当你兴致勃勃地提出乐伐替尼的建议时，几乎一定会被医生驳回。
所以如果你对乐伐替尼感兴趣，强烈建议将本文推荐给自己的主治，在医生的指导下阅读和使用，至少用药前应告知自己的主治医生，以便出现问题后能迅速查明原因。
同时，务必定期检查血压、血尿便常规和血生化，绝不能闷头在家瞎吃，虽然吃乐伐替尼吃死的患者不多，但保不齐你就成了那个警示后人的教训。
关于毒副作用的问题，乐伐替尼与国内医生熟知的阿帕替尼、安罗替尼相似，但耐受通常优于其他口服小分子抗血管靶向药。感兴趣的读者可上网搜索乐伐替尼中文说明书，本文不再赘述。
关于乐伐替尼剂量，严格来说应做剂量爬坡试验，但咱们没有这个实力和条件。本文患者使用的乐伐替尼剂量多为8-12毫克，鉴于此，个人建议可参考肝癌使用乐伐替尼经验：起始剂量可考虑8毫克/天，体重＜60公斤患者可长期维持该剂量；体重≥60公斤患者，若体感良好、无明显毒副作用可逐步加量至10毫克、12毫克/天。若无法耐受8毫克，乐伐替尼可最低调整为4毫克/天。
我比较保守，未推荐大家参考甲状腺癌的24毫克/天、肾细胞癌的18毫克/天以及子宫内膜癌“可乐组合”（K药+乐伐替尼）的20毫克/天。
这是由于一方面靶向药并不像化疗药物一样呈剂量依赖性，使用靶向药并非剂量越高、疗效越好（也是正因如此，化疗呈剂量依赖性，需要根据体表面积计算剂量，而靶向药则选定一个特定剂量即可使靶点超过饱和状态，满足所有人的需要），所以靶向药应考虑最佳生物效应剂量而非最大耐受剂量；另一方面，若乐伐替尼剂量超过12毫克/天，有相当比例的患者难以耐受，一个药再好，患者吃不下去也是没有意义的，所以从安全性和耐受性的双重角度考虑，推荐参考肝癌8-12毫克的用药剂量。
乐伐替尼联合PARP抑制剂：建议乐伐替尼保持上文推荐剂量不变，奥拉帕利起始剂量可考虑毫克/天，一日两次，若体感良好、无明显毒副作用可加量至毫克/天，一天两次；若无法耐受毫克，奥拉最低可调整为毫克/天，一天两次。尼拉帕利起始剂量可考虑毫克/天，一天一次，若无法耐受毫克剂量，尼拉最低可调整为毫克/天，一天一次。
以上推荐剂量仅供学习交流，治疗应严遵医嘱。
最后，将今天的科普内容总结归纳如下：
1.什么是维持治疗。狭义上的“维持治疗”特指完成标准化疗后，肿瘤最少缩小30%以上，然后再用靶向药进行延续治疗，目的是为了延缓复发或肿瘤进展。除了维持治疗外，其它的治疗都属于直接治疗。
2.PARP抑制剂更适合用于维持治疗，直接治疗效果欠佳。BRCA野生型/HRD阴性卵巢癌患者使用PAPR抑制剂单药维持治疗的价值有限。
3.乐伐替尼的最大价值是：BRCA野生型/HRD阴性的卵巢癌患者在铂敏感期，联合PARP抑制剂用于维持治疗，以显著延缓肿瘤进展时间。但请注意，双靶向维持治疗目前仅推荐用于高级别浆液性癌和高级别子宫内膜样癌。
4.乐伐替尼的次要价值是：铂耐药卵巢癌患者在化疗期间联合乐伐替尼，以显著增强疗效。如果4个周期化疗有效，也可考虑在化疗结束后使用PARP抑制剂+乐伐替尼维持治疗。
5.乐伐替尼与贝伐单抗之间不存在交叉耐药。
6.携带BRCA1/2胚系突变的患者，维持治疗使用奥拉帕利单药即可，没有必要联合乐伐替尼等抗血管生成靶向药。
7.目前暂不建议PARP抑制剂+乐伐替尼用于肿瘤复发进展期的直接治疗。
8.不建议乐伐替尼单药直接治疗卵巢癌；不建议PARP抑制剂耐药后再联合乐伐替尼（如奥拉帕利耐药后，再直接使用奥拉帕利+乐伐替尼）。靶向药耐药后应重启化疗，完成4个周期化疗，疗效评估为PR才可考虑双靶向维持治疗。
9.多次复发的低级别浆液性癌患者可考虑乐伐替尼联合内分泌治疗（如具备手术条件，低浆应首选手术）。
10.使用乐伐替尼+PD-1应满足TMB≥10的“及格线”——没有治疗指征盲试PD-1抑制剂，大多数情况下是白花钱。
*本文旨在分享病友真实世界数据和案例，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，医院就诊。
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