*
指南肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南（版）
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会
摘要
恶液质（cachexia）是一个全球范围的严重疾病，发病率逐年递增，常伴发于多种慢性疾病。其中，肿瘤恶液质（cancercachexia）发病率最高，是各种晚期恶性肿瘤的常见并发症，进展期恶性肿瘤约60%~80%可出现恶液质，约20%肿瘤患者死于恶液质。因此，肿瘤恶液质的准确临床诊断和制定有效干预措施对于晚期恶性肿瘤患者的长期生存具有重要意义。基于此，中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会依据肿瘤恶液质筛查、诊断、评估、治疗等方面研究证据和临床经验进行分析、讨论和总结，制订了《肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南（版）》，以供临床医师参考。
恶液质(cachexia)是一种与慢性病相关的营养不良性疾病,往往伴随非特异性炎症,是营养不良的特殊形式[1]。目前较为公认的恶液质定义是:以持续性骨骼肌消耗为特征,伴或不伴有脂肪组织丢失,常规营养治疗不能完全缓解,最终可导致进展性功能损伤的多因素综合征[2]。恶液质常伴发于多种慢性疾病,包括恶性肿瘤、慢性阻塞性肺病、慢性心衰、慢性肾衰、肝功能不全、艾滋病和风湿性关节炎等。其中,肿瘤恶液质(cancercachexia)发病率高,是各种晚期恶性肿瘤(后文简称肿瘤)一种常见的并发症,其以骨骼、内脏的肌肉消耗为特征,伴有食欲减退、厌食、饱胀感、体质量下降、肌肉萎缩、乏力、贫血、水肿、低蛋白血症等多种临床表现。有报道显示,60%~80%的肿瘤患者可能出现恶液质,约20%的肿瘤患者死于肿瘤恶液质[3]。因此,肿瘤恶液质的准确临床诊断和有效干预措施对于晚期癌症患者的长期生存具有深远意义。
01
恶液质制定基本信息
1.1目标
本指南的总体目标是将已有证据和专家意见转化为多学科团队的诊疗建议,针对肿瘤患者的代谢紊乱,实现早发现和早治疗;为医护人员提供指导,以最适当和有效的干预手段处理肿瘤患者的营养和代谢问题;降低肿瘤患者恶液质的发生率、严重程度和不良影响。
1.2方法
1.2.1研究策略本指南中各部分内容由中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员及其团队负责,通过评估现有证据,制定推荐内容,并评估应用指南获得的临床效益、成本和风险。在推荐级别制定过程中,对于有高级别证据的内容,推荐强度则依赖于证据强度;而对于恶液质诊疗的大多数临床问题,已有的研究尚未发现能逐一解决,证据或仅有低、中级别证据,认为其属于证据不足情况,指南制定小组则使用专家共识达成一致意见后提出推荐强度,并在其后用"共识性建议"明确标出。专家共识实施步骤依照Delphi调查法,专家以证据级别为基础,根据其临床可行性和可获得性等多方面考虑后进行相应推荐,是包含专家主观意见的共识性建议。具体推荐类型和推荐级别、证据水平在本指南中与推荐意见一同提供。
1.2.2制定流程本指南是一个基于系统性回顾与专家共识，并由多学科专家小组制定的指南。本文通过对中国知网、中国生物医学文献数据库、万方中国学术期刊数据库等国内核心数据库，以及PubMed、Embase、GoogleScholar和Cochrane数据库等国际核心数据库进行了基于“癌症”“、恶液质”“、治疗”“、诊断”“、Cancer”、“Cachexia”“、Treatment”“、Diagnosis”等核心检索词/主题词的系统性文献检索。符合以下条件的文章被排除在系统性回顾之外：未在同行评审期刊上发表的会议摘要；社论、评论、信件、新闻文章、案例报告、叙述性评论。
专家共识Delphi调查法：1）向专家小组提出问题和有关要求，并附上相关背景材料，各位专家基于相关材料提出自己的推荐意见，并说明相应依据；2）将各位专家的第一次判断意见汇总、列出、对比，再分发给各位专家，由专家将自己的意见与其他专家的意见进行比较，修改自己的意见和判断；3）收集所有专家的修改意见，汇总，再分给各位专家进行二次修改；4）收集意见和信息反馈一般需要经过三、四轮，直至每位专家均同意为止；5）对专家的意见进行综合处理，确认最终确定指南推荐建议。
02
恶液质的发病机制
与单纯的营养不良不同,恶液质也与代谢异常有关[4-8]。肿瘤相关基因的过度表达导致引起分解代谢的介质增加,同时癌症引发的炎症可以产生促炎细胞因子。肿瘤恶液质患者代谢异常的主要特点:能量消耗增加、蛋白质和(或)脂肪分解增加和蛋白质合成减少等,其主要机制可能涉及包括神经-内分泌激素失调、炎症及炎症因子[肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、白介素(interleukins,ILs)]、特殊代谢因子(脂肪动员因子)和蛋白水解诱导因子等。
03
肿瘤恶液质筛查与诊断
3.1筛查
早期恶液质筛查对于癌症患者营养状态的逆转和生存期的改善至关重要。本指南参考欧洲进展期肿瘤患者实用临床恶液质指南，推荐的筛查方法及其内容见表1。
表1恶液质筛查
一项前瞻性研究[9]显示,基于肿瘤类型(低危:乳腺癌、淋巴瘤、白血病;高危:胰腺癌和胃癌;中危:其他癌症)、食欲减退和慢性阻塞性肺疾病等信息,可提高对恶液质预测的准确性。在体质量未下降或体质量下降很少(3%)的患者中尤其重要。基于这些预测信息,患者可以分为五个不同的恶液质发展风险水平(风险级别1:体质量下降3%,低危肿瘤类型,并且无/少食欲下降;风险级别2:3%体质量下降,低危肿瘤类型和相当/严重食欲下降,或中危肿瘤类型和无/少食欲下降;风险级别3:3%体质量下降,中风险肿瘤类型，以及相当/严重食欲下降；风险级别4：高危肿瘤类型；风险级别5：体质量下降3%~5%）。如果处于风险级别1，则不太可能发生恶液质，而对于风险级别为3或以上的患者，发生恶液质的风险很高。因此，临床医生可参考风险级别密切地跟踪患者恶液质的发展，及时诊断并早期进行充分的治疗干预，但此风险分级的有效性仍有待在今后的临床实践中验证。
3.2诊断标准
肿瘤恶液质诊断标准[2,6]：1）无节食条件下，6个月内体质量减轻5%；2）身体质量指数（bodymassindex，BMI）20kg/m2（欧美人）、BMI18.5kg/m2（中国人）和6个月内任何程度的体质量减轻2%；3）四肢骨骼肌指数符合肌肉减少症标准（男性7.26kg/m2，女性5.45kg/m2）和任何程度的体质量减轻2%（采用欧洲姑息治疗研究协会标准）；4）均需摄食减少/系统性炎症。
郭澄教授团队采用血清和尿液代谢组学分析差异代谢物，构建了一个肿瘤恶液质即时诊断数学方程：Log（P）=-.53-.88×log（肌肽）-.02×log（亮氨酸）+.92×log（乙酸苯酯）。可根据此方程评估值划分恶液质、恶液质前期和无恶液质患者，曲线下面积高达0.，约登指数为0.，准确率达94.64%[10]。但此检测目前难以普及，可酌情参考应用，其可行性有待进一步临床验证。
3.3分类和分期标准
根据病因，肿瘤恶液质可以分为两类：1）原发性恶液质：直接由恶性肿瘤本身引起；2）继发性恶液质：由营养不良或基础疾病导致。恶液质是可被早期发现，并可进行有效干预的，而当其发展至晚期，抗肿瘤治疗及营养治疗均很难见效。因此，对恶液质进行分期很重要。按照病程，将肿瘤恶液质分为3期：恶液质前期、恶液质期、恶液质难治期。
目前比较公认的分期标准为：1）恶液质前期：表现为厌食和代谢改变，6个月内无意识体质量减轻≤5%；2）恶液质期：6个月内无意识体质量减轻5%（排除单纯饥饿）；或BMI20kg/m2（中国人为BMI18.5kg/m2），6个月内体质量减轻2%；或四肢骨骼肌指数符合肌肉减少症诊断标准（男性7.26kg/m2；女性5.45kg/m2），同时体质量减轻2%；常有摄食减少或系统性炎症；3）难治期/顽固性恶液质期：肿瘤持续进展，对治疗无反应；分解代谢活跃，体质量持续减轻无法纠正。必须指出，在此分期中，对难治性恶液质的诊断标准尚无共识。
于世英教授团队提出了一个快速诊断恶液质的分期评分表(cachexiastagingscore,CSS)[11](表2)。累计得分:0~2分,无恶液质;3~4分,恶液质前期;5~8分,恶液质期;9~12分,恶液质难治期。与传统方法相比,CSS临床区分能力更强,预后预测更准,操作更为简便。但其准确性仍需在临床中不断实践[证据等级:低;推荐级别:中度推荐(共识性建议)]。
表2恶液质分期评分表
此外，其他恶液质分期工具在不断探索中。恶液质评分（cachexiascore，CASCO）已被提出可作为肿瘤恶液质患者分期的可能有效工具，其评分内容包括5个部分：1）体质量减轻和组成成分；2）炎症/代谢紊乱/免疫抑制；3）体能状态；4）厌食；以及5）生存质量。Argilés等[12]为显示CASCO的度量特性，根据统计学方法得到的结果建立了3组不同程度恶液质：轻度恶液质（15≤X≤28）、中度恶液质（29≤X≤46）和重度恶液质（47≤X≤）。此外，研究还提出了CASCO的简化版本MiniCASCO，有助于更简易、有效地进行恶液质分期。CASCO和MCASCO为肿瘤恶液质患者的定量分期提供了一种新的工具，与以往的分类相比具有明显优势。尽管目前尚无足够的研究证据证明CASCO的敏感性和特异性，但其在恶性肿瘤患者的有效性评估中得分较高，能够定量地对恶液质进行分期[13]。今后仍需更多的研究来验证其在恶液质人群或普通人群中的有效性[证据等级：低；推荐级别：中度推荐（共识性建议）]。
04
肿瘤恶液质评估
在诊断恶液质后，进行营养干预前，还需进一步评估以下3个方面：体质量减轻（包括肌肉质量及肌力）、摄入量（包括厌食情况）及炎症状态，而后才可针对性地进行治疗。
本文推荐患者主观整体评估（patient-generatedsubjectiveglobalassessment，PG-SGA）作为恶液质患者的营养评估工具量表，推荐厌食恶液质问卷（thefunctionalassessmentofanorexia-cachexiatherapy，FAACT）作为厌食症/恶液质治疗的功能性评估[14]。此外，人体成分分析已成为确定患者是否有恶液质风险的重要指标。同时，评估过程中需动态监测，以评估肿瘤对机体的影响，以及肿瘤治疗对身体成分的影响[证据等级：低；推荐级别：强烈推荐（共识性建议）]。
作为恶液质的特征之一，肿瘤患者的肌肉减少应动态监测。在评估肌肉减少时，横断面成像技术，双能X线吸收法扫描和其他手段可考虑用于肿瘤恶液质患者。CT成像是一种较为理想的恶液质评估工具，较多应用于临床研究，但考虑其费用及实施程度，目前作为临床实践标准手段的应用尚为局限。
目前对营养评估的研究尚不足，缺乏前瞻性研究验证，尚未发现能逐一解决这些证据或仅有低级别证据的因素，主要依据专家小组结合现有证据和临床经验进行研讨后的结果。目前，专家普遍认为适时、动态应用目前公认的营养评估法进行评估，有助于医生确定患者是否有恶液质风险，以此制定有效治疗策略。基于此，本指南认为应重视营养评估，其对肿瘤恶液质患者具有重要意义。
05
肿瘤恶液质治疗
5.1营养干预
从临床结局来看，营养干预可提高恶液质患者生存质量，甚至延长患者生存期。在难治性恶液质期，营养干预可能无法完全逆转其体质量减轻及代谢异常，还要考虑营养干预带来的风险和负担可能超过其潜在益处，但适当的营养摄入仍可能改善患者生存质量，并给患者及家属带来心理安慰。另外，对难治性恶液质的识别有助于患者得到临终关怀团队的帮助。恶液质营养干预的最终目标是逆转患者体质量减轻和肌肉丢失,而对难治性恶液质患者则主要是减轻恶液质相关症状、提高整体生存质量。
5.1.1营养咨询和饮食指导由专业营养师(配合临床医师)进行的密切随访(包括