复旦药学院
抗衰老先锋研究媛
夏眠动物
年一过，春一开，金三银四的招聘旺季就在眼前。为了解决就业问题，药物研发领域也有一项绝招：从老药中抓壮丁。
为什么要这么干呢？主要原因是便宜：老药，尤其是用药频次高的药物，药代动力学、安全性和毒副作用的研究比不知名分子多多了，时间成本和金钱成本都能省下不少；其次是它们的确好用：优秀员工如西地那非，就因为“持久而强烈的boki”这一不良反应在某神奇的市场混得风生水起。
在咱们熟悉的抗衰老领域，这种现象就更常见了：二甲双胍、阿司匹林、雷帕霉素、达沙替尼、他汀类药物……我们今天要介绍的主角阿卡波糖，就是再就业大军中的一员。说起来，它还是二甲双胍的远方亲戚呢。
阿卡波糖靓照
阿卡波糖发现史
和二甲双胍的逆袭故事不同，阿卡波糖的成名之路算得上顺风顺水。
上世纪70年代，胰岛素、二甲双胍和磺脲类药物几乎占据了整个降糖药市场，它们或直接降糖，或降低肝糖原分解，或刺激胰岛素释放，各有所长，新药很难有出头之日。
阿卡波糖就是在这种情况下诞生的。拜耳公司从游动放线菌属Actinoplanessp.SE50的次级代谢产物中首次发现了这种假性多糖[1]。神奇的是，它的降糖机制和之前所有的药物都不一样，主要是通过抑制α-葡萄糖苷酶来延缓肠道内淀粉类食物分解为葡萄糖。拜耳公司很快申请了合成阿卡波糖的专利，并将它推向市场。
Ⅱ型糖尿病药物
独特的降糖作用也带来了良好的安全性，因此阿卡波糖虽然入行晚，但它并没有被降糖药前辈们的光芒压得死死的，反而很快成为了处方量数一数二的降糖药物。年，阿卡波糖在德国上市；年，它进入中国市场，商品名拜糖平；年，它获FDA批准在美国上市，至今已有35年的用药历史。
阿卡波糖与降糖
在有机会发挥抗衰老“新用”之前，阿卡波糖一直兢兢业业奋战在降糖第一线，我们得以对它的药物信息有了些了解。
No.1
阿卡波糖的结构和寡糖相似，可以竞争性地与α-糖苷酶上结合碳水化合物的位点紧密相连，使寡糖不能在十二指肠和空肠上部水解为单糖，被延迟至小肠的中下部缓缓消化吸收，这是它最主要的降糖机制[2]。
No.2
进入体内后，阿卡波糖仅有小部分（2%）被机体吸收，大部分以原型在肠道中发挥作用，即可发挥药效。
阿卡波糖对糖苷酶的抑制是可逆的，降血糖作用持续约3、4个小时，随后逐渐在肠道中降解或以原形随粪便排泄。因为这些特殊的性质，阿卡波糖的服用方式也特别讲究，最好和第一口饭一起吃。腹中没有食物或食谱中缺少淀粉类主食都会使阿卡波糖的药效大打折扣。
No.3
阿卡波糖在安全性方面相当出色，体重70kg的男性在13天内吃完mg才会达到最低中毒剂量[3]。长期服用不会在体内积蓄，也未见药物耐受性报道。
阿卡波糖转行记
年，美国国家衰老研究所（NIA）启动了ITP（InterventionTestingProgram）计划，旨在筛选鉴定可以延长小鼠寿命的物质。十年间，他们找到了六种符合条件的药物：阿司匹林、雷帕霉素、17-α-雌二醇、阿卡波糖、NDGA和Protandim[4]，这也是阿卡波糖首次作为抗衰老药物亮相。
从机制上看，由于疗效确切、作用显著，阿卡波糖已被广泛应用于降低餐后血糖，预防糖尿病、高血压和心血管并发症[5]，具有改善机体健康的潜力。
其次，阿卡波糖由于其独特的降糖机制被认为是一种热量限制模拟物（CRM），长期治疗可以降低体重和体脂，改善与衰老相关的葡萄糖失调[6]。科学家们在实际研究中还发现，阿卡波糖可能具有独立于热量限制以外的抗衰老机制[7]，例如调节肠道菌群等等。
理论部分告一段落，实际延寿效果如何呢？
从14年至今，NIA一共对阿卡波糖进行了两次研究，先是为了确定它“能延寿”[7]，后是为了探索合适的用药剂量[8]，每次研究同时在三个实验室中进行，为探究药物对机体的影响还设置了单独的实验组（好好好,知道你们财大气粗）。一共就那么两个动物实验，我们直接来看实验数据呗：
实验一采用的阿卡波糖剂量为ppm
实验二采用的低、中、高剂量分别为：、、ppm
看不懂别急，笔者这就来拎重点：
??阿卡波糖的延寿效果存在性别差异
阿卡波糖是一种重男轻女的延寿药，无论在哪个实验室、哪个剂量条件下，它对雌鼠中位寿命的影响都很微弱，多数情况下仅能延长雄鼠寿命。
一些实验细节也从侧面反映了它的性别差异：
饲喂ppm及以上阿卡波糖后，雌鼠的平均体重减轻更多；
饲喂ppm阿卡波糖后，雄鼠的肠系膜脂肪显著降低肺癌发病率、肝变性发生率显著降低；而雌鼠的肾上腺髓血管舒张、肾小球硬化症发病率显著降低；
重新进食后，雄鼠的血糖水平显著降低，雌鼠没有影响；
阿卡波糖对体重的影响
??阿卡波糖的延寿效果存在地点差异
表格中，杰克逊和德克萨斯实验室的延寿效果互有胜负，密歇根实验室始终差强人意。研究人员表示，没有合理的假设，他们也无法进行检验，因此无法解释为何会出现这样的差异，只能暂且将其归因为“实验室传统”。
笔者翻了翻ITP队列中其他药物的延寿数据[9-11]，发现这样的地点差异还真是一脉相承，那我们也暂时不纠结这个了吧……
??药物剂量影响不大
药物剂量对阿卡波糖的延寿效果影响不大，至少中剂量和高剂量之间没有显著区别。
一句话总结就是，阿卡波糖作为延寿药理论上够格，但机制不够明确，证据不够充分。
见惯了大风大浪的读者们可能也觉得这点延寿功效有些不够看，不过阿卡波糖不愧是拿了主角剧本的药物，已经进入了临床实验阶段。目前针对抗衰老的临床试验一共有2例，均为Ⅱ期：
至于它究竟有没有主角的实力呢？就等后续研究结果披露吧~
如果你想尝试阿卡波糖，以下是一些注意事项：
1、阿卡波糖的推荐剂量一般为：起始剂量每次50mg，每日3次；随后逐渐增加至每次0.1g，每日3次。
2、服用阿卡波糖后，进入大肠的碳水化合物在微生物的作用下被发酵成短链脂肪酸、甲烷、二氧化碳等代谢副产物，容易导致恶心、胃肠胀气、肠鸣音亢进、腹泻、腹胀和腹痛等不太雅观的副作用。
3、单独服用阿卡波糖一般不会导致低血糖，但它与其他药物的相互作用可能引起血糖紊乱，如阿卡波糖与其他降糖药、阿司匹林、氯贝丁酯、芬氟拉明、氟西汀、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药等合并使用可能导致低血糖，与酚噻嗪类、儿茶酚胺衍生物、利尿剂、钙离子拮抗剂、二苯乙内酰脲、口服避孕药等相互作用会导致高血糖进一步恶化[12]。
二甲双胍和阿卡波糖，如果只能二选一，你会Pick谁呢？
参考文献
[1]Wehmeier,U.F.ThebiosynthesisandmetabolismofacarboseinActinoplanesspSE50/:Aprogressreport.BiocatalBiotransfor21,-,doi:10./10242412031614388().
[2]刘志峰,李春梅,李敏,李慎军刘珂.α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖的临床药理作用.中国药理学通报,-().
[3]数据来源：CaymanChemicalCompany
[4]