作者：饶燕晓叶环俞栋方妍彤朱银燕王玥李晓燕
选自中华新生儿科杂志,,33(2)
乳制品是新生儿唯一的食物，乳糖是乳制品中最主要的碳水化合物，可为机体提供能量，促进机体对钙、铁、磷等微量元素的吸收利用，乳糖分解产物半乳糖还参与脑组织和脑神经的构成[1]。乳糖酶缺乏者不能充分分解乳糖，可引起呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等消化道症状，长期未予纠正会导致营养不良、生长发育落后[2]。本研究选取年2～12月医院新生儿病房收治的新生儿，分析乳糖酶缺乏发生率及影响因素，以期促进新生儿预防保健工作，为临床提供诊治依据。对象和方法一、研究对象
前瞻性选取年2～12月医院新生儿病房收治的新生儿为研究对象。纳入标准：(1)日龄≤28d；(2)出生体重≥g；(3)开奶6次后每次摄入奶量≥10ml/kg。排除标准：(1)脓血便或黏液便，便常规白细胞5个/HP，轮状病毒或诺如病毒感染；(2)消化道畸形、肠道梗阻、坏死性小肠结肠炎、遗传代谢性疾病；(3)服用益生菌制剂、胃肠道黏膜保护制剂；(4)转院或死亡。根据患儿尿半乳糖检测结果分为乳糖酶缺乏组和非乳糖酶缺乏组。医院伦理委员会审批(年)，检测费用由科研经费提供，患儿家属均知情同意。
二、方法
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1．资料收集：
记录患儿性别、胎龄、出生体重、检测日龄、奶量、住院天数、大便次数和性状、临床表现(腹胀、呕吐、肠鸣音亢进等)、基础疾病及患儿父母有无乳糖酶缺乏症状等。
2．尿液标本留取及检测：
采用尿液半乳糖定性检测法[3]，留取按需摄入母乳或配方奶新生儿1～2h内的尿液，按照试剂盒说明书(北京中生金域诊断技术有限公司)于2h内完成检测。纯化的半乳糖经半乳糖氧化酶作用生成半乳糖己二醛糖和过氧化氢，过氧化氢和3，5-二氯-2-羟基苯磺酸结合产生氧化作用呈现红色，显色深度与尿中半乳糖浓度成正比。尿液中半乳糖浓度1mmol/L呈现无色，提示乳糖酶缺乏，纳入乳糖酶缺乏组；半乳糖浓度≥1mmol/L呈现红色，提示非乳糖酶缺乏，纳入非乳糖酶缺乏组。
3．不同来源乳糖尿液半乳糖定性检测结果一致性检验：
选择50例入院时单纯母乳喂养留尿进行半乳糖定性检测后改为配方奶喂养的新生儿，24h后再次进行尿液半乳糖定性检测，比较患儿两次尿检结果的一致性。
4．相关定义：
乳糖酶缺乏患儿如伴随腹胀、腹泻、呕吐、肠鸣音亢进等临床症状则定义为乳糖不耐受；仅有乳糖酶缺乏而无消化道症状定义为乳糖吸收不良[4]。
5．家族史调查：
对最终纳入的患儿父母发放调查表或电话咨询是否存在摄入乳制品(鲜奶、奶油蛋糕等)数小时后出现一项以上乳糖不耐受症状(腹胀、腹痛、腹泻、肠鸣音亢进、呕吐等)。
三、统计学分析
应用SPSS21.0统计软件对数据进行分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验；多因素分析采用Logistics回归分析模型识别乳糖酶缺乏的危险因素，计算各暴露因素的比值比(oddsratio，OR)和95%置信区间(confidenceintervals，CI)。P0.05为差异有统计学意义。
结果一、一般资料
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研究期间共收治例新生儿，最终纳入例。其中男例，女88例；胎龄(38.2±2.6)周；出生体重(±)g。每日奶量(.5±.9)ml；平均住院时间(6.8±2.3)d。例患儿主要疾病诊断包括：高胆红素血症83例，肺炎30例，败血症17例，窒息11例，脐炎9例，新生儿呼吸窘迫综合征7例，低血糖6例，脑炎5例，单纯早产儿45例。
二、新生儿乳糖酶缺乏和乳糖不耐受发生率
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例新生儿尿液检测乳糖酶缺乏例，乳糖酶缺乏发生率为72.3%，其中男94例，女60例。例乳糖酶缺乏的患儿中出现乳糖不耐受42例(27.3%)，其中呕吐30例，腹泻(≥5次/d)28例，腹胀20例，奶后肠鸣音亢进(10次/min)32例。
三、两组新生儿基本情况比较
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乳糖酶缺乏组胎龄小于非乳糖酶缺乏组，检测日龄大于非乳糖酶缺乏组，差异有统计学意义(P0.05)。两组新生儿性别、出生体重、奶量及使用抗生素情况差异无统计学意义(P0.05)。见表1。
表1
乳糖酶缺乏组和非乳糖缺乏组新生儿基本情况比较
四、家族史调查结果
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例新生儿家属均完成调查，无拒绝及漏查，其中42例患儿父亲和(或)母亲存在饮奶后腹胀、腹泻、肠鸣音亢进等乳糖不耐受症状，有部分家长从幼时即厌奶。乳糖酶缺乏组患儿父亲和(或)母亲存在乳糖不耐受症状36例(36/，占23.4%)；非乳糖酶缺乏组6例(6/59，占10.2%)。乳糖酶缺乏组阳性家族史比例高于非乳糖酶缺乏组，差异有统计学意义(χ2＝2.，P＝0.)。
五、Logistic回归分析
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以是否发生乳糖酶缺乏为因变量，上述差异有统计学意义的相关因素为自变量进行Logistic回归分析，结果显示，阳性家族史、检测日龄是新生儿乳糖酶缺乏的独立危险因素；胎龄是新生儿乳糖酶缺乏的独立保护因素。见表2。
表2
乳糖酶缺乏影响因素的Logistic回归分析
六、不同来源乳糖对尿液半乳糖定性检测法检测结果的影响
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随机选取50例新生儿，分别在单纯母乳喂养及配方奶喂养24h后取尿液进行半乳糖定性检测，49例患儿两次检测结果相同，一致率为98%，提示摄入不同来源乳糖对尿液半乳糖定性检测结果没有影响。
讨论乳糖是乳制品中重要的营养成分，可为生长发育提供必需的营养，并在脑发育方面起到至关重要的作用[5]。新生儿是乳糖酶缺乏的高危人群，仅存在乳糖酶表达减少或活性下降，而无临床表现者称为乳糖吸收不良(lactosemalabsorption)；乳糖酶缺乏患儿因不能充分分解肠道内乳糖而出现腹胀、腹泻、呕吐等一系列消化道症状，则称为乳糖不耐受(lactoseintolerance)。两者均会影响乳制品中其他营养物质及微量元素的吸收[6,7]。
乳糖酶缺乏存在种族和年龄差异。Ozdemir等[8]研究显示，北欧人发生率最低，仅为2%，西班牙人及黑种人其次，为50%～80%，而亚洲人可达到90%～%。吴煜[9]报道沧州市0～6岁儿童乳糖酶缺乏发生率为45.39%；龚群等[10]报道上海地区0～6岁儿童乳糖酶缺乏发生率为47.4%，乳糖不耐受发生率为16.7%。本研究新生儿期乳糖酶缺乏发生率明显高于其他年龄段儿童，可能与检测时研究对象处在新生儿期需全乳制品喂养及肠道发育欠成熟有关。目前尚缺乏新生儿乳糖酶缺乏发生率的其他相关研究，今后我们将进行多中心、多年龄段乳糖酶缺乏的调查研究。本组乳糖酶缺乏新生儿乳糖不耐受发生率为27.3%，提示多数乳糖酶缺乏新生儿没有消化道症状[11]。因新生儿无法主诉腹胀、腹痛等乳糖不耐受表现，故不能排除部分漏诊情况，因此临床医生需加强新生儿乳糖不耐受的监测。
本研究结果显示乳糖酶缺乏组胎龄小于非乳糖酶缺乏组，说明乳糖酶的分泌与肠道黏膜发育成熟度相关。国外研究报道妊娠8周左右可在肠道黏膜表面检测到乳糖酶活性，孕早期乳糖酶活性增加速度缓慢，至胎龄34周时仅为足月儿的30%，孕晚期速度明显加快，至胎龄35～38周，可达到40周分娩儿的70%，出生时达到峰值，生后数月乳糖酶表达活性开始下降[12,13]。考虑到胎龄越小肠道黏膜发育越不成熟，因此乳糖酶分泌相对不足或活性低，不能有效地消化吸收乳制品。
小肠黏膜乳糖酶活性是否能够被诱导目前仍存在争议。部分研究认为乳糖酶不直接受作用底物的调节，不能依靠持续摄入乳制品使乳糖酶活性增加或分泌增多[14]。本研究显示新生儿随着检测日龄的增加乳糖酶缺乏阳性率呈上升趋势，可能连续饮乳并不能诱导机体分泌更多的乳糖酶。相反，乳制品是新生儿唯一食物，随着奶量增加每天摄入乳糖也随之增加，肠道负荷过重，进一步损害肠道乳糖酶分泌功能，导致乳糖酶缺乏的发生率增加[15]。但是乳制品对机体乳糖酶的诱导可能是长期过程，有待长期追踪随访。
国内外文献报道乳糖酶基因位于2号染色体长臂(2q21)，是常染色体隐性遗传。欧洲人乳糖酶缺乏与乳糖酶基因C/T-密切相关，亚洲人群相关基因突变点呈多态性[16]。本研究结果显示，父亲和(或)母亲患有乳糖不耐受是新生儿乳糖酶缺乏的危险因素，证明乳糖酶缺乏发生的遗传相关性。但本研究仅对父母进行调查，未进行尿液半乳糖定性检测，缺乏明确的检验数据。我国人群中乳糖酶活性是否与基因相关还有待进一步研究[17]。
目前乳糖酶测定有许多方法，但多数仅用于研究，适用于新生儿的方法很少。检测空肠黏膜乳糖酶最直接也最准确，但其为有创检测，可行性差。氢呼气试验根据测定摄入乳糖数小时后呼气中氢气浓度与空腹水平比较，可靠性高，但需要受试者配合，在婴幼儿中不易执行[18,19]。本研究应用的尿液半乳糖定性检测法有高特异性及敏感性[20]，且无创，具有便捷、准确、成本低等优点，适于在我国临床推广。虽然本研究排除了不同奶源对尿液半乳糖定性检测的干扰，但此检测法为定性检测，可能会受检测时环境温度及检验人员主观判别等影响，今后需进一步研究尿液半乳糖定量检测法，更有助于诊断。
新生儿乳糖酶缺乏发生率高，与胎龄、日龄、遗传密切相关，今后将对乳糖酶缺乏的相关治疗进行研究，追踪乳糖酶缺乏患儿生长发育的情况。
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