作者/邱萌，四川省成都市武侯区国学巷37医院腹部肿瘤科。
病例类型：晚期结直肠癌的综合治疗（第三类患者）
病史部分
性别、年龄
王xx，女，79岁，PS评分2。
既往史、家族史及特殊内科疾病史
有二十余年“高血压病史”和“2型糖尿病史”，3年前行“冠脉支架术”。
现病史及重要的实验室检查（CEA、LDH、胆红素等）/基因检查
患者于年5月因“便血”行纤维肠镜活检诊断为“直肠癌”，在外院行“直肠上段癌根治术”，院外术后病理示“直肠中-低分化腺癌（含粘液细胞成分），侵出外膜，肠周淋巴结2/5查见转移”，医院行XELOX化疗2周期，因病人不能耐受化疗反应自行停止，未行放疗，未定期复查随访。年2月患者因发现下腹壁包块伴疼痛1月、右下肢肿胀2周，间歇性便血1周就诊，当地复查CA示升高（.50ng/mL）。入院行胸腹部增强CT提示：肝右叶占位，下腹部切口区皮下及腹壁肌肉区域可见软组织密度结节影，右侧腰大肌增厚伴周围软组织影、右侧髂血管周围淋巴结肿大，吻合口上份肠壁增厚明显，以上均考虑转移。血管彩超示：左下肢径后静脉/国静脉/股浅静脉血栓。行腹壁包块细针穿刺活检示“查见腺癌”，纤维肠镜示吻合口上份肠腔环形变窄，粘膜糜烂，病检示（吻合口）炎症，查见少量异形细胞，不排除肿瘤复发。肿标CEA0.64ng/mL、CA158.70ng/mL,白细胞计数3.11×/L，中性粒细胞计数1.52×/L，血红蛋白g/L，乳酸脱氢酶IU/L。肝肾功能正常、心电图示窦性心律，完全性右束支传导阻滞、ST段轻度上抬。KRAS基因检测为野生型。PS评分为2，疼痛NRS评分为4，曲马多缓释片0.1bid可控制在3以下。综上诊断为直肠腺癌pT3N1M0,IIIA期术后肝、腹腔淋巴结、腹壁转移，吻合口复发（IV期）。
治疗经过和预后
治疗目标和治疗策略
治疗目标为姑息性减轻症状、平衡治疗的获益和风险，延长生命。属ESMO共识指南中的第3类患者，行低强度治疗（单药首选），因病人存在明显影响生活质量的症状，不考虑观察和等待。
具体诊治经过和疗效评估
多学科会诊意见：首选单药化疗如希罗达或单药靶向治疗如西妥昔单抗，暂不考虑姑息性放疗，如果肠道出现出血加重或梗阻，再考虑放疗或支架。
患者于年2月26日开始接受希罗达单药1,mg/m2bidd1-14,q3w治疗，同时接受速碧林0.4mgihqd治疗1月，第一周期服药期间出现II度粒细胞下降、厌食、乏力和腹泻。虽疼痛和右下肢水肿减轻，患者拒绝继续化疗，因KRAS基因为野生型，于年3月19日开始接受单药西妥昔单抗治疗，用法为mg/m2首次后mg/m2qw，8周后复查CT，RECIST1.0疗效评估为PR，疼痛减轻至NRS2分，自行间断服用布洛芬，右下肢水肿减轻，便血停止，PS评分为1，继续用药4月后疗效评估为持续PR（图1），后每2-3月复查CT评估疗效，维持有效PR（图1），治疗过程中出现II度皮疹伴明显瘙痒，间歇性I度腹泻，I度粒细胞减少，期间因皮疹影响其生活中断治疗3次，每次平均约2周。年2月患者移民至国外，暂停治疗，年4医院因“急性肠梗阻”行“姑息性造瘘术”，发生围手术期感染死亡。
图1治疗前后腹部增强CT对比。
病人转归和预后分析
患者一线单药西妥昔单抗PFS为11个月，OS为13个月，未行二线治疗。
特殊影像学检查（按治疗前后排列对比）（图1）
治疗流程图（图2）
图2患者的治疗流程图。
讨论
病例特点和治疗选择的依据
该患者特点：（I）原发灶术后多器官转移，肿瘤负荷较大，转移灶不可切，有转移灶引起的症状影响生活质量；（II）高龄，75岁，基础内科疾病多，体能状况较差（PS2分）；（III）既往对联合化疗（XELOX）耐受能力差；（IV）KRAS野生型；以上提示治疗耐受性和预后均不良。
大于70岁的老年患者，年龄不是影响其预后和医生决策的首要因素，一项纳入1,名患者的荟萃研究表明与年龄相比，PS评分才是生存的重要预后因素（1）。但对于基础内科疾病多、一般状况差、治疗风险高、预后不良的老年患者，如何在治疗中平衡利与弊是医生经常面对的问题。目前还没有特定的专业指南指导老年结直肠癌患者的临床诊治，ESMO和NCCN指南的患者分类和相对应的指导原则可供大家参考。ESMO指南将中多发转移且不可切、无或少症状或进展缓慢或有严重合并症的患者归为第3类患者，建议根据疾病特点和患者意愿（权衡毒性和疗效方面的特异性治疗）选择方案，可序贯治疗（起始单药或低毒联合方案）或观察等待。NCCN指南建议对于不能耐受高强度治疗的患者可以选择单药氟尿嘧啶类化疗加或不加贝伐单抗治疗，或KRAS野生型患者抗EGFR单抗治疗。该病人接受了一线单药治疗。
希罗达和5-FU通常会作为老年患者单药化疗的首选。欧洲的CARIO研究比较了序贯用药（先低强度后高强度治疗）和联合用药（持续高强度治疗）的疗效，研究提示两种用药策略获得的患者总生存相似，单药希罗达一线有效率可达20%，PFS为5.8月，老年患者容易耐受（2）。年ASCOGI上报道了AVEX研究，在大于70岁的患者中一线使用希罗达联合贝伐珠单抗方案，结果显示联合治疗的中位PFS和客观有效率均优于希罗达单药（9.1vs.5.1月；19.3%vs.10%），但总生存无统计学差异（20.7vs.16.8月），重要的是该研究纳入的老年人群需排除有临床显著性心血管疾病、目前或近期使用阿司匹林（mg/d）或其他NSAID使用完整剂量抗凝药物或血栓药物者，因此安全性也可以被接受（3）。
而靶向药物单药用于一线治疗的研究非常少，也缺乏单药化疗与靶向治疗的比较性试验，既往研究显示西妥昔单抗单药可能有效。在一项一线治疗中比较西妥昔单抗单药每周与双周治疗的生物等效研究中，KRAS野生型患者有效率为27.6%（8/29），KRAS突变型患者有效率为0（4）。另一小样本研究显示在EGFR表达阳性的患者中一线西妥昔单抗的有效率为10%，疾病控制率为40%，有效患者的TTP均大于6个月（5）。但有多个研究显示了单药西妥昔单抗在晚期结直肠癌后线治疗中的作用：BOND研究发现西妥昔单抗在非选择人群中有效率为10.8%，总生存达6.9月（6），而Karapetis的研究显示KRAS野生型患者有效率为12.8%，PFS3.7月，总生存9.5月（7）。此外，另一种靶向药物-贝伐珠单抗，目前尚未显示单药治疗的有效性（8）。
该患者不能耐受希罗达单药治疗，因心脏疾病和下肢血栓，也不考虑贝伐珠单抗治疗。换用西妥昔单抗后获PR，PFS达到11月，已超过文献报道一线联合化疗的中位PFS，且减轻了肿瘤相关性症状，改善了生活质量。西妥昔单抗中发生的治疗中断缘于其特征性不良反应-皮疹伴瘙痒，但该副反应可以自行缓解，对整体治疗影响不大。
经验和教训
对于PS评分差、治疗耐受力不足、肿瘤负荷较大的患者，尤其是老年患者，方案的制定需要考虑患者的身体状况、安全性和预期疗效。单药治疗是最常用的方案，氟尿嘧啶类药物单药化疗的证据较充分，西妥昔单抗在KRAS野生型患者中也显示出了疗效，其不良反应类型较化疗更易被老年人耐受，本病例也充分体现了这一优点，但贝伐珠单抗尚不建议单独使用。该病例最终严重并发症为肠梗阻，考虑为吻合口复发引起，如该病人能更早进行直肠支架或局部姑息放疗，可能延长患者的生存，而这类高龄患者手术的风险较高。此外，在患者PS评分明显改善时，还可以考虑换为低毒联合治疗，以进一步延长生存时间。
致谢声明：所有作者均无利益冲突。
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