体外生命支持（ECLS）可支持患有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的患者进行气体交换。在ECLS期间，静脉血液通过插管从中心静脉排出，被泵送往通过允许氧气和二氧化碳扩散的半透膜，然后通过插管返回到中心静脉。使用了两种相关形式的ECLS。对于重度ARDS的患者，可以考虑采用高血流速度为血液氧合并去除二氧化碳的静脉体外膜氧合（ECMO），而如果采用最佳的常规机械通气和辅助疗法不能充分维持氧合或通气，包括俯卧位。体外二氧化碳去除（ECCO2R）通过较小的插管使用较低的血流速率，并提供了大量的CO2消除（约占总CO2产量的20-70％），尽管在充氧方面略有改善。在ARDS中使用ECCO2R的基本原理是通过减少潮气量，呼吸频率，平稳压力，驱动压力和由机械呼吸机提供的机械动力来促进肺保护性通气。该叙述性综述总结了与ECLS相关的生理概念，以及支持ECMO和ECCO2的原理和证据。
带回家的信息
这篇综述总结了与ECLS有关的生理学概念，以及支持治疗ARDS的两种主要形式ECLS的原理和证据：体外膜氧合（ECMO）和体外CO2去除（ECCO2R）。它还重点介绍了治疗ECLS患者的并发症，局限性和道德困境方面的证据，并讨论了该技术未来的关键研究问题和挑战。
介绍
在全球50个国家的个ICU中进行的一项前瞻性国际研究显示，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）占重症监护病房（ICU）入院总人数的10.4％。在过去的二十年中，ARDS的院内死亡率一直很高，约为40％。尽管有强有力的实验和临床证据证明，肺保护可改善ARDS的预后，但仍未得到充分利用。
为了保护受伤的肺部并改善氧合作用的最终目标，在患有非常严重的ARDS的成年患者中，越来越多地采用体外生命支持（ECLS）。支持治疗的进步，在技术和创新的见解，从最近的临床试验，以改进成果作出了贡献，并在范围和使用ECLS。
什么是ECLS，它如何提供气体交换？
体外生活支持
膜式充氧器是人造的“器官”，旨在通过提供氧气和去除血液中的二氧化碳（CO2）来代替肺部的气体交换功能。全血流静脉ECMO（VV-ECMO），双腔双腔颈静脉VV-ECMO和ECCO2R是严重ARDS的ECLS方式（图1）。在全流量VV-ECMO期间，通常会通过股静脉从下腔静脉抽出静脉血，然后将其重新注入颈静脉（Vf-VjECMO）或对侧股静脉（Vf-VfECMO）通过膜式充氧器后。高血流量（通常为4-8L/min）以及气体与流经膜肺纤维的“清扫气体”之间的气体扩散提供氧气并直接从血液中去除二氧化碳，因此可降低强度的机械通气。考虑到单颈静脉插管，双腔双腔颈VV-ECMO最初被认为很有希望。但是，ECMO血流速度（QECMO）受共用引流管腔直径的限制，其有效性非常取决于回输口的最佳放置，以使含氧血液流向三尖瓣，从而限制了其使用一些患者在ARDS的急性期。在最近的一项大型国际报告中，只有7％的患者使用了ECLS作为主要的ECLS方法。
充氧
了解气体交换的生理决定因素对于ECMO的最佳应用至关重要。血液中的氧含量取决于血红蛋白水平，PO2，氧合血红蛋白解离曲线，并在较小程度上取决于溶解氧。这对提供完全充氧（如果需要）所需的最小血流量有影响，约为每分钟4升。
到含氧血液的能力很大程度上取决于大小和膜式氧合，Q的性质ECMO，和在PO的差2之间的血液流入充氧和PO2输送到膜肺），通常是氧气或氧气和空气的混合物。QECMO之间的线性关系氧气转移有利于使用大型排水插管（23-29Fr）来提供充分的充氧支持。排出的静脉血中的氧饱和度（即预充氧器中的氧饱和度）是确定ECMO过程中氧转移的第二个主要成分。它受到再循环的影响（即在输注的含氧血液可以通过肺循环之前通过引流套管抽出）。可以通过在两个插管尖端之间留有足够距离的股颈-颈动脉插管或使用正确定位的颈双管腔插管来最大程度地减少再循环。
因为从膜式充氧器返回到右心房的（充氧的）血液与剩余的天然静脉回流混合，所以当天然肺气体交换充分受损时，以恒定ECMO流量增加的心输出量将导致全身动脉氧合减少。在对接受Vf-VjECMO的10名重症ARDS患者进行的一项生理研究中，QECMO/心脏输出比≥60％与充足的血液氧合和氧输送有关。影响全身性氧合的其他因素包括肺内分流，天然肺的氧含量，膜肺的氧含量和总耗氧量之间的复杂相互作用。
二氧化碳去除
在任何给定的血流量下，二氧化碳的去除都比充氧更有效。在生理水平上，给定体积的血液中的二氧化碳含量远高于氧气含量，因此，对于给定的ECMO流量，与氧气含量相比，可以去除更多百分比的患者CO2产生能够提供消耗。同样，CO2比O2更可溶，从而使其能够以更高的效率扩散到整个膜回路中。要了解可用ECCO2R设备的性能，重要的是要了解随着CO的增加，CO2的去除量会增加2血液含量，静脉CO2（PvCO2）的分压，人工肺的表面积，以及通过膜肺的清除气体和血液流量的增加，尽管两者都有上限作用。每分钟1-3L（L/min）的血液流速可能足以完全清除大多数患者的全部CO2产生，但不足以提供患者的全部O2消耗量。对于给定的膜肺尺寸和血流量，随着清除气体流量的增加，CO2的去除量会增加，最高可达?10–12L/min；高PCO2会增加CO2扩散的梯度膜外并使血液酸化可以提高CO2的供应量。
ARDS患者ECLS的基本原理和潜在适应症
从历史上看，ECMO仅限于患者顽固性低氧血症,然而，最近，它已成为经验丰富的重症监护病房重症监护病房患者的治疗标准。ECMO应对严重ARDS（EOLIA）抢救肺损伤的能力非常强，可以挽救患有严重的气体交换异常的患者，该研究强烈建议ECMO的主要益处是通过改善呼吸机诱发的肺损伤（VILI）。由于严重的呼吸性酸中毒（动脉PH值7.25与二氧化碳分压谁是登记在EOLIA试验的患者2?≥60mmHg6小时），而不是仅仅由于严重低氧血症，似乎受益最，这可能是由于潮气量（VT），呼吸频率（RR），平台压力（PPlat），驱动压力（?P）和机械功率降低引起的呼吸机所致肺损伤（VILI）减少。
ECMO具有许多有益的作用。使低氧血症减至最小可减少组织缺氧，从而可减少器官功能障碍，包括神经认知后遗症。ECMO可减少呼吸性酸中毒和右心室后负荷，从而增加心输出量。此外，ECMO可以通过改善血液气体来减少糖尿病性肌外伤，从而降低呼吸驱动力。当使用ECLS进行肺移植的桥梁时，可以使患者保持门诊，但尚不清楚这种策略对ARDS患者是否有益。如果采用这种策略，那么就需要对呼吸驱动器进行严密监视，以防止由于患者的呼吸努力而造成额外的肺损伤。
理想情况下，ECMO应在满足EOLIA标准（表例可以使用1和2）证实常规管理后（包括肺保护机械通气和俯卧位），用于严重ARDS已应用和失败的。不太常见的情况是，当患者太不稳定而无法俯卧时，或当这是从无法采用循证常规做法的非专家中心安全运输的唯一途径时，可以部署紧急ECMO。最后，当发生严重的右心衰竭或其他严重的代偿失调时，应采用ECMO，应尽可能避免所谓的抢救性ECMO（在EOLIA中称为“抢救”），因为这会导致更高的死亡率。
ARDS中ECCO2R的原理和潜在适应症
当以相对较低的血流量（例如–mL/min）使用ECLS时，尽管氧合作用略有改善，但可以消除大量的CO2（约占总CO2产量的20–70％）。在这些条件下，该技术称为体外CO2去除（ECCO2R）。在ARDS中使用ECCO2R的基本原理是通过降低VT，PPlat，RR，?P和机械功率来促进肺保护通气。肺部保护的程度取决于可通过设备清除的CO2的量。目前仅有有限的证据支持ECCO2的使用R代表的研究设定。
在严重ARDS中使用VV-ECMO的最新证据
ECMO于年首次在ARDS患者中成功部署，由于年发生了两起无关紧要的事件，因此获得了发展势头：（1）甲型H1N1流感大流行，其中法国，意大利，英国，澳大利亚和新西兰报道了接受ECMO治疗的重症ARDS患者的出乎意料的低死亡率（21–36％）。（2）年在英国进行的CESAR试验发表该报告评估了转移至具有ECMO能力的单一中心的策略与传统上在指定治疗中心对患者进行治疗的策略（表2）。随机分配给ECMO组的90例患者的主要终点指标（死亡率或严重残疾的综合值在随机分配后六个月）较低（37％比53％，P?=0.03）。但是，该研究存在许多方法论问题。例如，在对照组中，许多随机分配给ECMO的患者没有接受ECMO（通过设计），并且没有强制进行肺保护通气。
更近的多中心，国际EOLIA试验有助于确定ECMO的管理严重急性呼吸窘迫综合征的作用及安全性，尽管它不是“传统”。符合入选标准（表2）的患者被随机分配到包括标准机械通气（n?=）或ECMO（n?=），并根据协议降低了呼吸机的压力，容量和呼吸频率。90％的标准治疗患者和66％的ECMO患者在其治疗过程中的某个时间接受了俯卧位试验。交叉检查（即在标准治疗组中接受ECMO）仅限于严重缺氧或血流动力学不稳定的患者。该审判因徒劳无功而提前终止；60天死亡率的绝对差异不显着11％（P?=0.）。ECMO治疗的患者的心力衰竭，肾衰竭和透析需求显着减少。两组出血性中风的发生率相似。
随着EOLIA的发表，Goligher等人使用贝叶斯方法重新分析了该试验的结果，这表明即使使用了强烈怀疑的先验分布，使用ECMO仍可能获得生存益处。CESAR和EOLIA的患者数据荟萃分析共纳入例患者，结果表明VV-ECMO组的90天死亡率显着低于对照组（36％比48％；相对风险为0.75，95％CI0.60–0.94；P?=0.；I2?=0％）。随机分配至ECMO的患者在ICU上存活的时间更长，并且没有呼吸，心血管，肾脏和神经功能衰竭。
该EOLIA试验，事后贝叶斯分析和系统评价和荟萃分析所有的一贯支持与专家中心治疗重症急性呼吸窘迫综合征的成年人使用静脉-静脉ECMO的。正如有关贝叶斯分析的社论中所述，这不再是“ECMO是否起作用？因为这个问题似乎可以回答，但是ECMO是通过多少工作，在谁那里工作以及以什么成本工作的？”。
传染病暴发期间的ECMO
ECMO在先前的呼吸道病毒暴发中发挥了重要作用。在一项非随机研究中，与匹配的非ECMO推荐患者相比，转移至ECMO医院死亡率。同样，回顾性图表回顾了35例难治性呼吸衰竭的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）患者，与接受常规氧气治疗的患者相比，接受ECMO的17例患者的院内死亡率更低。由于资源和人为因素的限制，在此类情况中无法轻易广泛地使用ECMO。成熟的常规管理的广泛应用方法（即保护性机械通气和俯卧位）ECMO前和患者严格选择最有可能受益的，因为任何卫生系统所有的关键都能够迅速地，如果大量的不堪重负患者需要ECMO。
最近的一项研究报告了83名70岁以下的患者的结果，这些患者符合EOLIA试验标准并因非常严重的COVID-19相关性ARDS而接受了ECMO。与大流行初期的结果相反，这表明ECMO治疗的COVID-19患者的预后很差，ECMO启动60天后的估计死亡概率为31％（95％CI22–42％）这些结果与EOLIA试验（第60天的35％）和大型前瞻性LIFEGARD注册中心（第天的39％）相似。大数据研究（n?=）ECMO的COVID-19登记研究，主要涉及呼吸衰竭，在ECMO启动90天后得出的院内死亡率估计累积累积发生率为37.4％（95％CI34.4-40.4），为在高度选择的COVID-19患者中使用ECMO。一项最新研究确定了COVID-19相关ARDS的患者亚组，其特征是呼吸系统的静态顺应性较低和D-二聚体浓度较高，与其他患者相比，死亡率显着增加（56％比28％）。这些患者可能被考虑广泛使用ECMO。
在轻度至中度ARDS的背景下使用ECCO2R
超防护通风的潜在益处调查已经导致新的兴趣在ECCO2R的技术在最近几年使用多种生物相容的电路，双管腔肝素带涂层的导管，其直径比与ECMO插管更接近透析导管，并由超声引导下插入导管。
ECCO2R可以降低VT，PPlat，?P，平均分钟通气，因此可以增强保护性或超保护性通气。潮气量减少引起的呼气末正压（PEEP）的增加以抵消排尿的减少似乎是可取的。在这种情况下，ECCO2R可能与全身和肺部炎症介质的大量减少有关。体外CO2去除超保护性肺通气策略（SUPERNOVA）的初步研究包括23个ICU中的95例中重度ARDS患者。ECCO2R允许机械功率显着降低，PPlat（27至24cmH2O），VT（6至4mL/kg），RR（28至24呼吸/分钟）和分钟通气（10至6L/分钟）。尽管分钟通气量显着减少，但PH值仍保持在7.3以上，并且PaCO2的增加相对于基线20％。然而，该策略可能不是同样有益于所有患者，如ECCO的肺保护益处2具有更高的肺泡死空间分数-[R增加，降低呼吸系统顺应性，以及更高的器件性能。因此，这些患者应优先参加随机对照试验，并报道多达40％的患者出现低氧血症恶化。低氧血症可能是继发于平均气道压力降低和通气-灌注比降低，或者是由于肺呼吸商减少和自然肺通气不足引起的肺泡PO降低。
在可用的ECCO2R设备之间，CO2去除性能和设备相关的不良事件有所不同。SUPERNOVA的研究使用了三种不同的设备。两种较高流速（-mL/min）的装置（14％）报道的膜凝结发生率较低，尽管低流速装置（-mL/min）的不良事件发生率明显更高抗凝方案。
尽管从理论上讲非常吸引人，但由于仅有生理学概念验证和可行性研究，因此将超防护通气和ECCO2R相结合的策略对结果的影响尚不清楚。正在进行随机对照试验（表2）。有趣的是，XTRAVENT研究在中度ARDS中使用了无泵动静脉ECCO2R装置，观察到干预组（40例接受3mL/kg预测体重（PBW）和ECCO2R换气的患者）与对照组相比死亡率相似。对照组（39例通气量为6mL/kgPBW的患者）。值得注意的是，在事后分析中，与对照组相比，动脉血PO与吸入氧分率（PaO2/FiO2）mmHg的比率的治疗亚组撤机更早。
VV-ECMO期间的特定管理
ECMO的主要目标是在减少VILI的同时提供足够的气体交换。在ARDS的急性期，使用大的静脉引流管（高ECECMO（4L/min）的先决条件）可在应用“超保护性肺通气”的同时充氧。多少机械通气的强度应该降低，我们是否应该保持肺打开，以避免完整的肺萎陷，仍然是一个有争议的问题。一项回顾性研究显示，在ECMO期间保持PEEP≥10cmH2O的一定程度的通气可改善生存率.另一方面，较低的驱动压力可大大降低机械通风强度与较低的死亡率相关，在动物模型中，近呼吸通气导致较少的肺损伤的组织学损伤。类似地，降低呼吸频率（10-15次呼吸/分钟），以减少机械功率似乎是可取的，虽然它可能在最ARDS患者仅与深度镇静和神经肌肉阻滞作用来实现。随着患者病程的进展，该策略可能不太合适，因为它可能会延迟身体和认知康复。未来的试验应在ECMO期间对重度ARDS患者评估这些策略。
已使用多种技术来优化肺部募集，同时最大程度地减少ECMO期间的肺损伤。首先，使用经肺压测量或电阻抗断层扫描（EIT）进行ECMO期间PEEP的个体化似乎很有希望。第二，一些中心目前ECMO期间减少VILI的目标执行俯卧位。最近的两个回顾性严重ARDS患者表明，俯卧位，同时，ECMO表现出较高的ECMO撤机率和生存率。但是，在常规推荐这种做法之前，需要进行ECMO期间俯卧位的随机对照试验。最后，使用压力控制通气可以通过观察ECMO期间VT的增加来轻松检测患者的康复情况。
当患者稳定后，可能需要通过引入自发呼吸活动来预防膈肌萎缩。但是，即使在严重ARDS的康复阶段，患者的呼吸驱动力仍然可能过高，这可以通过增加吹扫气流来降低PaCO2来控制。可以通过测量患者的努力和呼吸功来评估该动作的有效性。ECMO集成呼吸驱动器监控的通风策略值得调查。接受ECMO的患者也可从镇静和早期康复中受益，回顾性研究发现，即使在疾病严重程度很高的患者中，在ECMO期间进行的康复（包括动员）也是可行和安全的。
在某些情况下，VV-ECMO会导致严重的低氧血症。这种情况需要采取多步骤方法，该方法应从完整的回路检查开始，然后确保插管的适当放置以最大程度地减少血液再循环并优化ECMO血流与心输出量的比率。适度降低体温以降低组织氧利用（对心输出量产生抑制作用）。短效β受体阻滞剂已用于难治性低氧血症，以降低体外血流与全身血流之比（QE：QS），这将改善动脉氧合作用，但同时会降低心输出量，因此对组织的氧气输送具有整体可变的影响，因此，如果不直接测量氧气输送，应谨慎处理，尤其是考虑到支持这种方法的数据非常有限时。可以将充盈的红细胞与最大化氧气输送的想法一起输血。但是，对于这些患者的最佳输血阈值尚未建立，并且输血与ARDS设置中的不良预后相关。ECMO期间俯卧位（PP）可能也可以通过增加依赖肺区域中通气不良区域的比例来有效。需要进一步的数据来更好地了解这种干预措施的风险收益率。
ECMO撤机，从机械通气[撤机前通常进行，当天然肺功能充分恢复，允许充足的氧气和安全（或保护）机械通气设置（例如，呼吸机FiO2?≤60％，吹扫气流量8L/min，VT≥4.5mL/kgPBW，PPlat≤24cmH2O或?P≤14cmH2O），并且涉及定期试验，并关闭吹扫气。图2中提出了详细的ECMO撤机算法。基于EOLIA，从ECMO安全拔管当前撤机成功标准是：PO2?≥60mmHg，SPO2?≥90％，与氧合指数2?≤60％；二氧化碳分压2?≤50mmHg或PH≥7.36，呼吸率≤28/分钟;PPlat≤28cmH2O;而且没有急性肺心病的迹象。
具有肝素涂层表面和高QECMO的VV-ECMO的现代管理已使全身性抗凝剂大量减少。通常使用普通肝素（目标aPTT40–55s）或抗Xa活性（0.2–0.3IU/mL）。然而，对于高度炎性综合征或与血管损伤相关的感染，例如与COVID-19相关的ARDS，可能需要将其向上修正，尽管有关数据尚不清楚。
为了减少与ECLS相关的并发症，必须每天进行密切监测，并且需要进行深入的教育和培训（图3）。尽管在EOLIA试验中相对较少，但颅内出血与不良预后相关。在ECLS启动后，CO2降低的速度与神经系统并发症的发生有关，应调整通过充氧器的吹扫气流量，以免?在最初的24小时内PaCO2下降20mmHg/h。ECMO在大多数患者。类似地，血液，泵以及回路和膜的人造表面之间的相互作用会产生血液创伤，并激活与炎症反应增加相关的凝血和纤溶途径。每日监测血小板计数，纤维蛋白原，抗凝水平和其他参数的目的是认识到并发症的发生，例如凝血，出血和溶血，以及需要改变回路的部分。此外，使用低流量ECMO或ECCO2R时血栓形成和溶血似乎更为频繁。凝血风险与设备类型，体外血流量和插管大小直接相关。最后，由于伴随重症，导管留置和长期住院，ECLS人群医院感染。由于存在体外回路，抗菌药物的药代动力学发生变化，因此ECLS期间的感染管理更具挑战性。
ECMO长期成果和道德问题
国际ELSO注册管理机构的分析报告称，ECMO治疗的新生儿和成年人的年ECMO量较高与病例混合调整的死亡率较低之间存在关联由国际专家组主张的立场文件ECMO转诊中心周围的跨区域ECMO医院网络，带有可移动的ECMO单元以检索最严重的患者。
一般与ECMO支持的患者有延长ICU医院时间，这可能导致更糟糕的肺功能，提高生活质量和心理状态。但是，对ECDS进行ARDS的长期预后尚未得到充分评估。CESAR试验的ECMO组中的患者，以及接受ECMO治疗的甲型H1N1流感患者与接受常规治疗的ARDS患者相比，与健康相关的生活质量可比或更好。八十四名六个月的幸存者报告了与身体和情绪有关的持续困难，据报道焦虑，抑郁或创伤后应激综合征症状分别增加了34％，25％和16％。
静脉ECMO可能与复杂的伦理困境有关，尤其是在患者不太可能恢复到足够的常规机械通气并且不适合肺移植的情况下。在这种情况下，关于继续或退出ECMO的标准并未严格建立，并且在看护人，ECMO中心和国家之间可能会有所不同。在最近一次对来自6大洲39个国家/地区的位医生的调查中，这些决定在很大程度上取决于患者或代理人的意愿是否已知，患者的意识水平以及对临床情况的“徒劳”使用预测生存模型权衡ECMO的潜在收益和风险，在ECMO启动之前，围绕ECMO的好处和局限性改善医患之间的沟通至关重要。建议与患者和家属就ECMO的临终决定共同制定决策。
未来的挑战：研究议程
EOLIA试验历时5.5年，招募位患者。考虑到后勤方面的障碍，一项将ECMO与常规机械通气管理进行比较的新的随机对照试验似乎不太可能。现在的主要问题是：“如何提供更好的ECMO治疗？”。
ECMO期间的机械通风管理需要进一步调查。需要进行研究以研究策略的影响，例如更大程度地降低机械通气强度，频繁使用俯卧位，严密控制呼吸驱动以及无创机械通气的ECMO。需要做更多的工作来减轻ECMO引起的凝血病和相关出血的负担，这对ECCO2R尤为重要。这包括改进生物相容性材料以减少出血或血栓形成不良事件的工作。在泵技术上最大程度地降低了剪应力和溶血作用，尤其是在低流量时。除了安全性，超防护通风的益处程度还有待证明和迫切需要调查ECCO2R对ARDS对结局的影响的大型临床试验（表2）。此外，今后应重点研究的患者选择谁将会从使用体外支持最有可能受益。
结论
尽管VV-ECMO现在在经验丰富的中心进行，对于重度ARDS是一种安全可行的策略，但它不能替代经过验证的常规ARDS管理。因此，除非有禁忌症或在技术上不可行，否则重度ARDS患者的初始治疗应始终包括肺部保护通气和俯卧位通气。该领域的未来工作应集中在改善ECMO治疗和阐明以患者为中心的结果上的ECCO2R。
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