一、HCC的ICIs治疗方案
（一）ICIs治疗药物
肝脏是“免疫特惠器官”，具有特殊的免疫抑制细胞群，以避免自体免疫和慢性炎症带来的肝损伤。当发生HCC时，该机制可导致肿瘤的免疫逃逸，目前发现参与这一逃逸机制的重要调控分子包括程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1），细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）分子等。靶向这些免疫节点分子的抑制剂目前在诸多实体瘤中得到广泛应用，疗效显著。在HCC治疗领域，ICIs疗法同样令人瞩目，尤其是以ICIs为基础的免疫联合治疗模式开启了HCC系统治疗的新时代。
（二）ICIs治疗方案
1.HCC的ICIs治疗优化方案选择
推荐1：“T+A”联合方案可作为不可切除HCC的一线治疗方案（AⅠ）；“双达”组合（AⅠ）或“双艾”组合（BⅠ）可作为备选方案；PD-1或PD-L1单抗联合仑伐替尼或安罗替尼的疗法也可作为替代方案（BⅠ）。
2.HCC的ICIs治疗后线策略选择
推荐2：一线免疫联合治疗失败后，需区别对待疾病进展方式以及一线具体方案的构成，在MDT模式下按照HCC不同治疗方式的协同机制合理选择后续治疗策略（BⅡ）。
二、HCC病人ICIs治疗的全程管理
（一）ICIs治疗的适宜人群
本共识建议计划采用ICIs治疗的HCC病人应同时满足以下条件：
1.经组织学/细胞学检查确诊，或经病史，影像、血液生化检查后被临床诊断为局部晚期或晚期HCC病人。
2.伴有其他严重疾病，局部根治性治疗方法（如手术、消融或移植）不能实施，或复发性HCC局部治疗难以达到根治的病人，或具有高复发风险的肝切除术后病人在MDT模式下也可以考虑试用。
3.具备良好的肝功能和体能：（1）肝功能Child-Pugh评分≤7分（Child-PughA或B）；（2）ECOG体力活动状态评分：0～1分；（3）同时进行抗病毒治疗：伴有转氨酶升高的慢性活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染病人HBVDNA必须IU/mL，HBV表面抗原阳性的病人必须接受规范抗病毒治疗；丙型肝炎病毒（HCV）阳性病人必须按照相关治疗指南接受抗病毒治疗，且根据常见不良反应事件评价标准（CTCAE），肝功能指标升高应≤2级。
4.甲状腺功能得到充分控制：总三碘甲状腺原氨酸（T3）或游离T3和游离甲状腺素（T4）在正常范围内（可接受甲状腺素替代治疗控制）。
5.血液学和脏器功能良好（表5）。
推荐3：ICIs的临床应用主要针对无外科手术指征的晚期HCC病人，治疗前应尽可能完善以上各项检测和评估以预防药物不良反应的发生（BⅠ）。
（二）ICIs慎用、禁用人群
1.对于计划接受或已接受器官移植或骨髓移植的病人，优先使用分子靶向治疗等其他治疗方式，ICIs的应用应作为“最后的选择”。
2.罹患自身免疫性疾病，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、Sj?gren综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化等，正处于活动期或接受治疗的病人不建议使用ICIs。
3.伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗的胃底静脉曲张病人，在使用免疫联合抗血管生成治疗前，必须接受食管胃十二指肠镜检（EGD），必须评估胃底静脉曲张的情况，并依据诊断标准进行预处理。
4.建议老年病人慎用CTLA-4抑制剂进行单药或联合治疗：
5.超进展指标阳性的病人：MDM2/MDM4扩增和血管内皮生长因子受体突变可能是潜在的预测HPD发生的分子标志物。
6.特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎或在近期胸部计算机断层扫描（CT）图上可见活动性肺炎证据的病人。
7.重大心脑血管疾病（例如在开始治疗之前3个月内有纽约心脏学会Ⅱ级或更严重心脏病、心肌梗死或脑血管意外）、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛的病人。
8.曾对嵌合或人源化抗体或融合蛋白出现重度变态/过敏反应的病人。
9.中、重度腹水病人和严重感染的病人。
10.人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病人在近来发表的资料中显示并无严重并发症的发生，在密切随访的情况下可谨慎使用。
11.初步报告提示非酒精性脂肪性肝病病人和高表达Wnt/β-catenin的HCC病人可能疗效不佳，应谨慎选择。
推荐4：以上各项ICIs临床慎用和禁用指征是防止严重不良反应发生的基本保证，是近年来临床应用的经验总结，但仍有待于更多的临床研究证据的支撑（BⅡ）。
（三）ICIs疗程中的监测和随访
推荐5：ICIs治疗前的相关病史、体征、血液生化、基本脏器功能评估应作为必要条件（AⅠ）。
推荐6：在免疫治疗期间动态监测（每1～2个月）HBV或（和）HCV病毒复制情况，及时调整抗病毒方案及策略，预防不良反应发生，增加病人临床获益（BⅠ）。
推荐7：用药后病人的监测和随访是必要的方案，建议设立随访电话随时与病人沟通不良反应发生的情况；常规随访检查间隔可为3～6周1次，疗效评估建议6～8周1次（BⅠ）。
（四）ICIs治疗相关的特殊irAE
推荐8：因HCC病人大多伴有肝功能损害，ICIs使用后常常可加重肝脏功能的损伤，应密切监测肝功能的变化；免疫性心肌炎和肺炎的发生率虽然较低，但其预后较差，病死率高，应引起高度重视（BⅠ）。
推荐9：ICIs不良反应的发生率较高，大部分较轻微，但因当前均为联合治疗方案，不良反应的发生率显著升高；较严重的不良反应发生后建议咨询专科医师进行诊疗（BⅠ）。
（五）既往曾出现irAE的病人再次开启ICIs治疗的总体原则
推荐10：既往曾出现过irAE的病人再次开启ICIs治疗的标准目前仍不确定，建议进行MDT讨论后再行决定是否恢复治疗（BⅠ）。
（六）ICIs疗效评估
1.影像学评估
推荐11：应用动态增强CT或MRI为影像学检查测量HCC大小、评估疗效（为准确评估肿瘤活性病灶大小，要求有高质量的动脉期、门静脉期成像，延迟期成像不做强制要求）。为避免遗漏微小活性病灶，必要时可行薄层扫描或肿瘤特异性对比剂MRI检查（BⅠ）。
推荐12：为更加准确地测量HCC大小评估活性，推荐根据HCC影像学表现的特点灵活选择合理的疗效评估标准及靶/非靶病灶：对于典型动脉期强化、边界清晰的HCC，建议优先使用mRECIST标准作为靶病灶并测量其活性肿瘤最长直径（建议于动脉期测量增强部分最长直径，避免肿瘤坏死部分。每次测量均应寻找活性肿瘤最长直径，而不是基线扫描平面内最长直径）评估疗效；对于动脉期强化不典型或/和边界模糊的HCC，可建议使用RECIST1.1标准作为靶病灶并测量肿瘤占位最长直径，或使用mRECIST标准作为非靶病灶评估疗效。可尝试将肿瘤体积代替肿瘤直径作为疗效评估的标准（BⅠ）。
推荐13：将以下影像学特点病灶确认为新发HCC：活性直径大于1cm且动态增强CT/MRI中表现为典型“快进快出”强化方式的病灶；总直径大于1cm但影像学“快进快出”不典型的病灶，在随访过程中直径至少增大1cm（该病灶确认为新发HCC后，新发病灶时间为首次发现时间）。鉴于血管内癌栓与血栓的鉴别存在困难，建议只作为非靶病灶（BⅠ）。由于存在HCC免疫治疗假性进展可能，推荐在mRECIST（RECIST1.1）的基础上综合iRECIST评估HCC病人疗效，灵活决定免疫治疗获益。不建议在临床实践中完全由iRECIST替mRECIST（RECIST1.1）评估疗效（BⅠ）。
2.血清学评估
推荐14：将AFP或/和AFP-L3、PIVKAⅡ动态监测（每4～8周）作为疗效评估的指标，且如果AFP水平在基线时超过正常值上限，用于评价完全缓解时必须回到正常水平，同时结合影像学检查结果（BⅠ）。
（七）ICIs疗法的MDT管理
（1）以肝胆外科、血管介入科、肿瘤内科、放射影像科、放疗科为核心科室，初步评估病人一般情况，肿瘤分期，排查免疫治疗的适应证和禁忌证，建立病人免疫治疗前的基线档案；（2）以肿瘤内科、心内科、呼吸科、内分泌科、肝病内科、消化内科、皮肤科、ICU为核心科室，监测免疫治疗过程中出现的药物相关不良反应，并给予治疗措施；（3）建议HCCMDT医护人员具备GCP资质，承接以临床需求为导向的临床研究，同时对涉及免疫治疗的超适应证应用加强管理。
三、HCCICIs治疗的展望
ICIs是近年来肿瘤治疗的热点，多个剂型已经被批准用于HCC的治疗。尤其是近来已有相关剂型被批准为医保用药，这必将大大促进其在临床应用的普及。基于ICIs联合治疗显著提高了HCC病人的疗效，与其他系统性治疗（酪氨酸激酶抑制剂、抗血管内皮生长因子抗体、化疗等）及局部治疗（微创消融、介入、放疗等）的联合模式以及如何筛选出免疫治疗的获益人群是未来探索的重要方向。当前HCC治疗的ORR被提到了较高的地位，但ORR与OS的相关性仍然存在疑问，基于生活质量的OS必须是HCC治疗的终极目标。HCC的免疫治疗打破了HCC系统治疗的僵局，为病人带来了新的希望。HCC的治疗需要多学科领域专家的深度合作，为HCC病人制定个体化的治疗方案。同时，在实现全病程管理，提高治疗疗效的同时能降低不良反应发生率、提高病人的生活质量，将会成为HCC治疗不断探索的方向。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（版）》编写〕
（本共识刊登于《中华消化外科杂志》年第7期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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