认识篇—克罗恩病
医院消化科
什么是克罗恩病？
克罗恩病（Crohn‘sDisease，CD）是一种原因不明的肠道炎症性疾病，在胃肠道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠。本病和溃疡性结肠炎两者统称为炎症性肠病（IBD）。
克罗恩病有什么表现？
CD最常发生于青年期，发病高峰年龄为18~35岁，男性略多于女性(约为1.5：1)。临床表现多样化，包括消化道表现、全身性表现、肠外表现和并发症。
（1）消化道表现主要有腹泻和腹痛，可有血便；
（2）全身性表现主要有体重减轻、发热、食欲不振、疲劳、贫血等，青少年患者可见生长发育迟缓；
（3）肠外表现与UC相似，包括关节损伤(如外周关节炎、脊柱关节炎等)、皮肤黏膜表现(如口腔溃疡、结节性红斑和坏疽性脓皮病)、眼部病变(如虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎等)等。
（4）并发症常见的有瘘管、腹腔脓肿、肠腔狭窄和肠梗阻、肛周病变(肛周脓肿、肛周瘘管、皮赘、肛裂等)，较少见的有消化道大出血、肠穿孔，病程长者可发生癌变。
克罗恩病的诊断
CD缺乏诊断的金标准，诊断需要结合临床表现、实验室检查、内镜检查、影像学检查和病理组织学检查进行综合分析并密切随访。
(1)腹泻、腹痛、体重减轻是CD的常见症状，如这些症状出现，特别是年轻患者，要考虑本病的可能，如伴肠外表现和(或)肛周病变高度疑为本病。肛周脓肿和肛周瘘管可为部分CD患者的首诊表现，应予注意。
(2)实验室检查评估患者的炎症程度和营养状况等。有条件者可做粪便钙卫蛋白检测。
(3)内镜检查：结肠镜检查和黏膜组织活检列为CD诊断的常规首选检查，结肠镜检查应达末段回肠。早期CD内镜下表现为阿弗他溃疡，随疾病进展，溃疡可逐渐增大加深，彼此融合形成纵行溃疡。CD病变内镜下多为非连续改变，病变间黏膜可完全正常。其他常见内镜下表现为卵石征、肠壁增厚伴不同程度狭窄、团簇样息肉增生等。少见直肠受累和（或）瘘管开口，环周及连续的病变。
无论结肠镜检查结果如何（确诊或疑诊CD），均需选择有关检查（详见下述）明确小肠和上消化道的累及情况，以便为诊断提供更多证据及进行疾病评估。
小肠胶囊内镜检查对一些轻微病变的诊断缺乏特异性，且有发生滞留的危险；主要适用于疑诊CD但结肠镜及小肠放射影像学检查阴性者。
小肠镜检查：可在直视下观察病变、取活检和进行内镜下治疗，但为侵入性检查。主要适用于其他检查发现小肠病变或尽管上述检查阴性而临床高度怀疑小肠病变需进行确认及鉴别者，或已确诊CD需要小肠镜检查以指导或进行治疗者。
胃镜检查：部分CD病变可累及食管、胃和十二指肠。原则上胃镜检查为CD的常规检查，尤其是有上消化道症状、儿童和IBD类型待定患者。
(4)影像学检查：CTE或MRE是迄今评估小肠炎性病变的标准影像学检查，为CD诊断的常规检查项目，可更好地扩张小肠，尤其是近段小肠，可能更有利于高位CD病变的诊断。
该检查可反映肠壁的炎症改变、病变分布的部位和范围、狭窄的存在及其可能的性质(炎症活动性或纤维性狭窄)、肠腔外并发症，如瘘管形成、腹腔脓肿或蜂窝织炎等。
肛瘘行直肠磁共振检查有助于确定肛周病变的位置和范围，了解瘘管类型及其与周围组织的解剖关系。
钡剂灌肠已被结肠镜检查所代替，但对于肠腔狭窄无法继续进镜者仍有诊断价值。
经腹肠道超声检查可显示肠壁病变的部位和范围、肠腔狭窄、肠瘘及脓肿等。对于经腹超声判断狭窄部位的炎症活动度有一定价值。超声检查方便、无创，患者接纳度好，对CD的初筛及治疗后疾病活动度的随访有价值，值得进一步研究。
(5)病理诊断：黏膜病理组织学检查需多段（包括病变部位和非病变部位）、多点取材。外科标本应沿肠管的纵轴切开（肠系膜对侧缘），取材应包括淋巴结、末段回肠和阑尾。
CD的病理学诊断通常需要观察到3种以上特征性表现(无肉芽肿时)或观察到非干酪样肉芽肿和另一种特征性光学显微镜下表现，同时需要排除肠结核等。相比内镜下活检标本，手术切除标本可观察到更多的病变，诊断价值更高。
克罗恩病的疾病评估
CD诊断成立后，需要进行全面的疾病病情和预后的评估并制订治疗方案。
临床上用克罗恩病活动指数（CDAI）评估疾病活动性的严重程度并进行疗效评价。
内镜下病变的严重程度及炎症标志物如血清CRP水平，亦是疾病活动性评估的重要参考指标，高水平血清CRP提示疾病活动（要除外合并病原体感染），是指导治疗及疗效随访的重要指标。内镜下病变的严重程度可以通过溃疡的深浅、大小、范围和伴随狭窄情况来评估。
克罗恩病的鉴别诊断
与CD相鉴别最困难的疾病是肠结核。这是因为除活检发现干酪样坏死性肉芽肿为肠结核诊断的特异性指标外，两种疾病的临床表现、结肠镜下所见和活检所见常无特征性区别，然而干酪样坏死性肉芽肿在活检中的检出率却很低，活检组织结核分枝杆菌DNA检测、干扰素γ释放试验也有助于排除肠结核。
下列表现倾向CD诊断
肛周病变（尤其是肛瘘、肛周脓肿）并发瘘管、腹腔脓肿，疑为CD的肠外表现如反复发作的口腔溃疡、皮肤结节性红斑等；结肠镜下可见典型的纵行溃疡、典型的卵石样外观、病变累及≥4个肠段、病变累及直肠肛管
下列表现倾向肠结核诊断
伴活动性肺结核，PPD强阳性；结肠镜下见典型的环形溃疡，回盲瓣口固定开放；活检见肉芽肿分布在黏膜固有层且数目多、直径大（长径＞μm），特别是有融合，抗酸染色阳性
鉴别仍困难者予诊断性抗结核治疗，治疗2-4周内症状改善，2-3个月后结肠镜复查发现病变明显好转，支持肠结核，继续完成正规抗结核疗程。
有手术指征者行手术探查，绝大多数肠结核可在病变肠段和（或）肠系膜淋巴结组织病理学检查中发现干酪样坏死性肉芽肿，从而获得病理确诊。
肠白塞病系统表现不典型者的鉴别亦会相当困难。其他需要鉴别的疾病还有感染性肠炎（如HIV相关肠炎、C.diff感染、CMV感染等）、缺血性结肠炎、放射性肠炎、药物性（如NSAID）肠病、嗜酸粒细胞性肠炎、以肠道病变为突出表现的多种风湿性疾病（如系统性红斑狼疮、原发性血管炎等）、肠道恶性淋巴瘤、憩室炎、转流性肠炎等。
克罗恩病的治疗
（一）活动期的治疗：治疗方案的选择建立在对病情进行全面评估的基础上。开始治疗前应认真检查有无全身或局部感染，特别是使用全身作用激素、免疫抑制剂或生物制剂者。治疗过程中应根据患者对治疗的反应和对药物的耐受情况随时调整治疗方案。
一般治疗：
(1)必须戒烟：继续吸烟会明显降低药物疗效，增加手术率和术后复发率。
(2)营养支持：CD患者营养不良常见，注意监测体重和BMI，铁、钙和维生素等的缺乏，并做相应处理。对重症患者予营养支持治疗，首选肠内营养，不足时辅以肠外营养。
药物治疗方案的选择：
(1)根据疾病活动严重程度以及对治疗的反应选择治疗方案：
①轻度活动期CD的主要治疗原则是控制或减轻症状，尽量减少治疗药物对患者造成的损伤。氨基水杨酸制剂适用于结肠型、回肠型和回结肠型，应用美沙拉秦并需及时评估疗效。
②中度活动期CD的治疗：激素是最常用的治疗药物。激素无效或激素依赖时加用硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤；这类免疫抑制剂对诱导活动期CD缓解与激素有协同作用，但起效慢（如硫唑嘌呤用药12-16周后才达到最大疗效），其作用主要是在激素诱导症状缓解后，继续维持撤离激素的缓解。
③重度活动期CD的治疗：重度患者病情严重、并发症多、手术率和病死率高，应及早采取积极有效的措施处理。确定是否存在并发症，包括局部并发症如脓肿或肠梗阻，或全身并发症如机会性感染。强调通过细致检查尽早发现并作相应处理。
④特殊部位CD的治疗：存在广泛性小肠病变（累计长度＞cm）的活动性CD，常导致营养不良、小肠细菌过度生长、因小肠多处狭窄而多次手术造成短肠综合征等严重且复杂的情况，因此早期即应予积极治疗，如早期应用抗TNF-α单克隆抗体和免疫抑制剂。
中重度患者宜早期应用免疫抑制剂
对病情严重者早期考虑予生物制剂
(2)根据对病情预后估计制订治疗方案：早期积极治疗有可能提高缓解率以及减少缓解期复发。
目前认同的预测高危因素包括合并肛周病变、广泛性病变（病变累及肠段累计＞cm）、食管胃十二指肠病变、发病年龄小、首次发病即需要激素治疗等。
对于有2个或以上高危因素的患者宜在开始治疗时考虑给予早期积极治疗；从以往治疗经验来看，接受过激素治疗而复发频繁（一般指每年复发≥2次）的患者亦宜考虑给予更积极的治疗。
早期积极治疗指不必经过“升阶治疗”阶段，活动期诱导缓解治疗初始就予更强的药物。主要包括两种选择：激素联合免疫抑制剂，或直接予生物制剂（单独应用或与硫唑嘌呤联用）。
（二）药物诱导缓解后的维持治疗
应用激素或生物制剂诱导缓解的CD患者往往需继续长期使用药物，以维持撤离激素的临床缓解。
激素依赖的CD是维持治疗的绝对指征。其他情况宜考虑维持治疗，包括重度CD药物诱导缓解后、复发频繁CD、临床上有高危因素等。
（三）肛瘘的处理：如有脓肿形成必须先行外科充分引流，并予抗菌药物治疗。
无症状的单纯性肛瘘无需处理。有症状的单纯性肛瘘以及复杂性肛瘘首选抗菌药物如环丙沙星和(或)甲硝唑治疗，并以硫唑嘌呤等维持治疗。
存在活动性肠道CD者，必须积极治疗活动性CD。应由肛肠外科医师根据病情，决定是否需手术以及术式的选择。已有证据证实抗TNF-α单克隆抗体对肛瘘的疗效；对于复杂性肛瘘，生物制剂与外科以及抗感染药物联合治疗的疗效较好。
（四）外科手术治疗：尽管相当部分CD患者最终难以避免手术治疗，但因术后复发率高，CD的治疗仍以内科治疗为主，力求在最合适的时间施行最有效的手术。
激素治疗无效的重度CD、内科治疗疗效不佳和（或）药物不良反应已严重影响生命质量者，可考虑外科手术。
CD肠切除术后复发率相当高。回结肠切除术后早期复发的高危因素包括吸烟、肛周病变、穿透性疾病行为、有肠切除术史等。
术后定期内镜复查有助于监测复发和制订防治方案，但术后患者是否均要常规予预防复发药物治疗、用什么药物、何时开始使用、使用多长时间等问题，目前尚无普遍共识。比较一致的意见是：对有术后早期复发高危因素的患者宜尽早（术后2周）予积极干预，术后半年、1年以及之后定期行结肠镜复查，根据内镜复发与否及其程度给予或调整药物治疗。
癌变的监测
小肠CD炎症部位可能并发癌肿，应重点监测小肠。结肠CD癌变危险性与UC相近，监测方法同UC。
纵观国际进展，各类新型药物不断涌现，为治疗IBD带来更多前景，相信将来也必将有更多符合中国疾病人群及成本-效益的临床治疗方案。另外，对于IBD这种慢性疾病而言，定期随访、对患者的长期管理和患者自我管理也同样重要。
治疗的目的不是治愈
治疗的过程是有风险的
治疗的过程是马拉松，不是百米冲刺
参考文献：中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(年·北京)[J].中国实用内科杂志,(9).
编辑：聂贺
责编：章文佳
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