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美国胃肠病学会克罗恩病临床指南(陆):瘘管型克罗恩病的治疗
文献来源:AmJGastroenterol.Apr;(4):-.
克罗恩病（Crohn‘sDisease,CD）是一种病因不明的特发性炎症性疾病，受遗传、免疫功能和环境的影响。
在过去的几十年里，克罗恩病的发病率稳步上升。
美国胃肠病学会（AmericanCollegeofGastroenterology,ACG）定期会制定和更新关于克罗恩病诊断和治疗的官方临床指南。
制定临床指南的目的，是为了指导临床实践。通过对已发表文献的广泛综述，基于科学的解释和整理，针对特定医疗问题给出优选的实践建议。
在临床实践中，医疗专业人士应将此指南与患者的需求、愿望和价值观相结合，以便给予克罗恩病患者全面和适当的治疗。
点击回顾：美国胃肠病学会CD临床指南
壹：临床表现、自然史和恶性肿瘤
贰：诊断与疾病评估
叁：疾病管理原则
肆：轻中度CD的治疗
伍：中度/重度CD的治疗
（接上文）
八：瘘管型克罗恩病的治疗
1.肛周/肛周瘘管病变
临床建议35：对于克罗恩病的肛周瘘管，使用英夫利西单抗治疗是有效的（强烈推荐，证据水平中等）
临床建议36：对于克罗恩病的肠外和直肠阴道瘘，使用英夫利西单抗可能有效（强烈推荐，证据水平中等）
临床建议37：对于克罗恩病的肛周瘘管，阿达木单抗和赛妥珠单抗可能是有效的（强烈推荐，证据水平低）
临床建议38：对于瘘管性克罗恩病，巯基嘌呤（硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤）可能是有效的（强烈推荐，证据水平低）
临床建议39：他克莫司可以用于短期治疗克罗恩病的肛周和皮肤瘘管（强烈推荐，证据水平中等）
临床建议40：对于单纯性肛周瘘管，咪唑类抗生素可能是有效的（强烈推荐，证据水平中等）
临床建议41：对于CD肛周瘘管，英夫利西单抗联合抗生素治疗，比单纯英夫利西单抗更有效（强烈推荐，中等证据水平）
临床建议42：在使用抗-TNF药物治疗瘘管性克罗恩病之前，应该进行手术或经皮穿刺脓肿引流（专家意见，有条件的推荐，证据水平很低）
临床建议43：治疗CD肛周瘘管时，瘘管挂线引流可以提高英夫利西单抗的疗效（强烈推荐，证据水平中等）
简要说明：CD患者若存在肛周脓肿，应立即进行手术引流。
瘘管性CD的治疗，在临床上颇具挑战，需要对内外科医生协作进行仔细的评估，以制定合适的治疗方案。
研究表明，大约1/3的CD患者会出现瘘管，肛周是瘘管发生最常见的部位。
肠内瘘通常无症状，很少需要治疗。如果内瘘引发症状，属于重要的瘘管类型（比如胃-回肠瘘，小肠-结肠瘘）并且导致腹泻或小肠细菌过度生长，则建议手术或药物治疗。
在开始使用生物制剂或免疫抑制剂（硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤）治疗之前，应通过影像学检查排除脓肿等化脓性并发症。
如果存在脓肿，应在开始生物制剂或免疫抑制剂之前先进行引流。小脓肿（5mm）可能不需要引流处理。
无症状的单纯性肛瘘不需要治疗。有症状的简单瘘管，可以用非切割性挂线引流或瘘管切开术治疗。
复杂性肛瘘（无论是否有脓肿），应采用挂线治疗，且通常与药物治疗相结合。挂线移除的时间，取决于后续治疗和脓肿引流的情况。
在没有活动性感染或炎症的情况下，皮瓣推移手术可以关闭瘘管（如直肠阴道瘘）。
渗液较多的瘘管通常无法自发闭合，通常需要外科手术（如：近端肠流转、病变肠段切除、瘘管手术闭合），或手术联合药物治疗。
渗液较少的瘘管，可以单独使用免疫抑制剂或生物制剂治疗，也可以联合治疗。但支持免疫抑制剂单药治疗的证据不是很充分。
此外，上述免疫抑制药物，也可与抗生素联合使用。
肛周是CD瘘管最常见的部位，当患者出现肛周瘘管时，首先应该对瘘管进行分类：①简单瘘管；②复杂瘘管。
简单瘘管：位于齿状线远端，主要位于肛门括约肌区域，单个瘘管；
复杂性瘘管：位置多变，部位可以经括约肌、括约肌上或括约肌间，并且可以具有多个瘘管分支。
对瘘管性质的分类很重要，因为不同类别CD肛瘘，治疗可能不同。
在直肠中没有活动性黏膜受累的情况下，瘘管切开术或黏膜皮瓣推移术可能简单CD肛瘘的疗效良好，而直肠黏膜受累的患者，可能更适合挂线而不是瘘管切开。
此外，对于CD肛瘘还可以考虑使用免疫抑制剂、维多珠单抗或抗-TNF药物治疗。目前英夫利西单抗的证据支持最充分。
复杂性CD肛瘘的最佳处理方式，是手术操作与抗-TNF药物的联合治疗。
手术操作包括：麻醉下肛管探查，确定脓肿和瘘管。与瘘管脓肿有关的盆腔脓毒症，会导致肛门括约肌组织破坏，并引发更广泛的肛周、妇科和泌尿生殖系统并发症。
因此，任何存在脓肿的瘘管或复杂性瘘管（累及肛门括约肌，阴道或多个管腔），都应进行充分引流以避免感染。
挂线是炎性瘘管保持持续引流的最常用方法，应在开始免疫抑制治疗之前进行。
研究已经证明，先挂线再使用英夫利西单抗治疗CD肛瘘的益处。
挂线与英夫利西单抗的联合治疗，整体瘘管愈合更好，瘘管闭合时间更长，预防反复脓肿，整体瘘复发率更低。
对于难治性直肠或肛周病变的患者，可能需要近端肠流转手术，以实现直肠和肛周病变愈合。
在流转手术之后，启动新的药物治疗（如抗-TNF药物单独治疗，或联合免疫抑制剂治疗）可以促进肛周病变的愈合。
但系统评价研究表明，肠流转造口术治疗CD肛周病变的长期成功率非常低。在病变非常严重的情况下，可能需要采用直肠/全结直肠切除+永久性造口的手术方式治疗。
有研究证实，皮瓣推移手术联合抗-TNF药物治疗，有助于改善CD肛瘘长期愈合。
CD内瘘目前仍然难以治疗。内瘘可以表现为：直肠-阴道瘘、结肠-膀胱瘘或肠间瘘。
对直肠-阴道瘘的治疗，通常使用免疫抑制药物作为初始治疗，包括硫唑嘌呤/6巯基嘌呤单药治疗，或联合抗-TNF药物。
这种治疗方案通常用于手术前处理，药物治疗的目标是消除肠黏膜炎症，然后进行手术切除。
直肠-阴道瘘的手术方法，包括切除瘘管和直肠-阴道之间的健康组织。
一般来说，在手术修复直肠-阴道瘘之前，瘘管周围的组织最好没有炎症，并应该解决任何活动性感染。
在直肠-阴道瘘管切除后，可以进行黏膜皮瓣推移的治疗。
以类似的方式，免疫抑制剂或抗-TNF药物也可以治疗肠间瘘或结肠-膀胱瘘。
但需要说明的是，复发性尿路感染是手术的相对指征（特别是如果与肾盂肾炎相关）。手术通常切除病变的发炎肠段，并闭合膀胱缺损。
最后，肠间瘘（如回肠-回肠瘘）可能并无症状。由于这些瘘管无症状，因此不需要手术治疗。但可以开始用免疫抑制剂疗法或抗-TNF药物进行治疗。
存在症状的内瘘（如胃-结肠瘘、十二指肠-结肠瘘），可能会在联通不同肠段时引起症状。如果药物治疗失败或脓肿发展，建议进行外科手术。
目前，有多种药物用于治疗CD瘘管。
研究显示，美沙拉嗪和糖皮质激素，对于CD瘘管的治疗无效。
虽然证据相对不足，但抗生素可以治愈简单的浅表性CD肛瘘，这类瘘管对括约肌组织的穿透性较小。
此外，对于CD复杂瘘管和相关肛周脓肿，抗生素可以起到辅助治疗的作用。
药物治疗对简单CD瘘管的疗效良好，其中甲硝唑和环丙沙星在肛周CD治疗中的作用已得到证实。
对于简单CD肛瘘，典型的初始药物治疗包括：
甲硝唑（口服10-20mg/Kg体重/天，持续4-8周）
环丙沙星（口服mg，每日两次，持续4-8周）
左氧氟沙星（-mg，每日一次，持续4至8周）
研究已证实，抗生素（甲硝唑、环丙沙星和左氧氟沙星）可改善CD瘘管症状，并且诱导简单瘘管愈合。
然而，甲硝唑和环丙沙星不能有效治愈复杂性CD肛瘘，但可能会改善瘘管相关症状。
需要说明的是，抗生素通常用于治疗活动性感染，但很少能够替代脓肿引流。
在使用氟喹诺酮类抗生素时，存在发生肌腱炎、肌腱断裂和神经病变的风险。
尽管巯基嘌呤治疗瘘管性CD的研究较少，但硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤已被证明可有效治疗瘘管性CD，减轻肛周症状，但起效缓慢。
短期使用他克莫司治疗瘘管性CD有效。但由于显著的药物毒性和副作用，不可以用于长期治疗。
抗-TNF药物可有效诱导肛周瘘管闭合，但所有抗-TNF药物中只有英夫利西单抗具有前瞻性随机对照试验的证据支持。
早期的研究显示，大多数瘘管性CD患者在0周、2周、6周接受5mg/kg英夫利西单抗治疗后肛瘘渗液消失，经过连续两个月的随访达到瘘管闭合。
随后的一项大型随机对照试验，证实了英夫利西单抗诱导肛周瘘管闭合的疗效。每8周给予5mg/kg药物，可维持CD肛瘘应答和50％瘘管闭合。
此外，也有研究支持英夫利西单抗可有效诱导直肠-阴道瘘的应答和闭合。
虽然没有经过充分研究，但阿达木单抗也可以有效改善肛周瘘的体征和症状。
在所有阿达木单抗或赛妥珠单抗的临床研究中，肛周瘘管闭合不是主要评估终点。
在两项阿达木单抗治疗CD研究的事后分析中，阿达木单抗与安慰剂相比对瘘管闭合并没有显著益处。
一项阿达木单抗治疗CD的大型维持治疗研究显示，与安慰剂相比，使用阿达木单抗的患者实现瘘管应答和缓解的比例更高，但并未达到统计学显著差异。
另一项小型开放性试验显示，阿达木单抗有助于诱导CD瘘管缓解并维持闭合。
同样，基于对赛妥珠单抗、维多珠单抗、乌司奴单抗临床试验的事后分析，都具有治疗瘘管性CD的有效性建议，但都缺乏明确对照研究证实对瘘管性CD的疗效。
此外，研究已证实，使用抗-TNF药物和抗生素的联合治疗，可能比单独使用这两种药物更好。
环丙沙星联合英夫利西单抗，或环丙沙星联合阿达木单抗治疗CD瘘管，优于两种抗-TNF药物单独治疗，可有效减少瘘管炎性渗液。
未完待续，明天带来指南的第七部分：肠道克罗恩病的维持治疗。敬请期待！
（本文仅供个人学习）
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